158110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptén-származékok előállítására
5 158110 6 benzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on tautomer keveréket 25 mrabsz. metanollal és 25 ml dimetilaminnal 1 órán át nitrogén-atmoszférában • viaszafolyatás közben 63 C°-on hevítünk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk. A maradékot 2 n sósavban felvesszük. Az oldatot éterrel mossuk és tömény ammónia hozzáadásával meglúgosítjuk. A kiváló rac. transz-2-(dimetilamino)-3a,12b-dihidro-8H-di.benzo(3,4,6,7)ciklohept- . (l,2-d)oxazol-8-ont metilénkloridban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bázis metanolos átkristályosítás után 158—159 C°-on olvad. A bázist éterben oldjuk és 30%-os metanolos sósavval elegyítjük. A hidroklorid 238—240 C°-on olvad. Kitermelés: 75%. A fenti eljárással analóg módon a rac. transz-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-tioxo-3H-dibenzo(3,4,6,7) ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on és rac. transz-3a,12b-dihidro-2-merkapto-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on tautomer keverékből és N-metil-piperazinból a rac. transz-2-(4-metil-l-piperazinil)-3a,12b-dihidro~8H-dibenzo(3,4,6,7)eiklohept(l,2-d)oxazol-8-on hidrokloridot állítjuk elő. O. p.: 214 C° (bomlás). Kitermelés: 40%. Analóg módon a rac. transz-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-tioxo-<8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)öxazol-8-on és rac. transz—3a, 12b-dihidro-2-merkapto-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-S-on tautomer keverékből és morfolinból a rac. transz-2-morfolino-3a,12b-dihidro-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on-hidrokloridot állítjuk elő. O. p.: 219—220 C°. Kitermelés: 15%. A kiindulási anyagként felhasznált rac. transz-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-tioxo-8H~dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on és rac. transz-3a,12b-dihidro-2-merkapto~8H-dibenzo(3,4,6.7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on. tautomer keveréket a következőképpen állíthatjuk elő: 27,5 g rac. transz-lO-hidroxi-ll-amino-10.11--dihidro-5H-dibenzo(a,d)-cikloheptén-5-ont, 200 ml etanolt és 70 ml vizet felforralunk. Az elegyhez gyorsan 11 g széndiszulfidot engedünk. A reakcióelegyet erős visszafolyatás mellett és keverés közben 18 órán át forraljuk. Az elegyhez 4 ml tömény sósavat adunk és további 1 órán át főzzük'. A reakcióelegyet 12 órán át hidegen állni hagyjuk és a kiváló kristályokat szűrés után kb. 150 ml etanol-víz eleggyel (1 : 3) utánmossuk. A kapott rac. transz-2,3,3a,:12b-tetrahidro-2-tioxo-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazoí-8-on és rac. transz-3a,12b-dihidro-2-merkapto-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,'2-d)oxazol-8-on tautomer keverék 226—229 C°-on olvad. Kitermelés: 87%. 3. példa 1,5 g rac. transz-3a,12b-dihidro-2-metiltio-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-ont 130 ml etanollal és 20 ml dimetilszulfoxiddal felforralunk és keverés köziben 23 ml dimetilamin 150 ml etanol/dimetilformamid eleggyel képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 18 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazássá mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 n sósavban felvesszük. Az oldatot éterrel mossuk és tömény ammónia hozzáadásával meglúgosítjuk. A kiváló rac. transz-2-(dimetilamino)-3a,12b-dihidro-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-ont a 2. példában leírt módon a 239 C°-on olvadó hidrokloriddá alakíthatjuk. Kitermelés:' 32%. A kiindulási anyagként felhasznált rac. transz-3a,12b-dihidro-2-metiltio-8H-dibenzo<3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 2,5 g rac. transz-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-tioxo-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on és rac. transz-3a,12b-dihidro-2-merkapto-8H-dibenzo(3,4,l 6,7)cilkloihept(l,2-d)oxazol--8-on tautomer keveréket 25 ml 2 n nátriumhidroxid oldatban és 25 ml metanolban oldunk. Az oldathoz erős keverés közben 1 ml dimetilszulfát 10 ml metanollal képezett oldatát csepegtetjük. Rövid idő múlva csapadékkiválást észlelünk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Etanolos átkristályosítás után 151 C°-on olvadó racém transz-3a,12b-dihidro-2-metiltio-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-ont kapunk. Kitermelés: 65%. 4. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Rac. transz-2-(dimetilamino)-3a,12b-dihidro-8H-díbenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on-hidrokiarid 10 mg Mánnit . 110 mg Talkum 5 mg 125 mg A hatóanyagot a mannittal es a talkummal homogénen elkeverjük, 5 sz. szitán (lyukbőség kb. 0,23 mm) átvisszük és ismét átkeverjük. Az elegyet 4-es nagyságú zselatinkapszulákba töltjük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű dibenzocikloheptén-származékok (mely képletben Rj jelentése alkil-csoport és Ra jelentése alkil-, alkenilvagy cikloalkil-csoport vagy Rt és R2 • a nitro. génatommal együtt morfolino- vagy adott esetben alkil-helyettesített piperazino-gyököt képeznek), továbbá ketáljaik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése amino- vagy adott esetiben talkil-helyettesített merkapto-csoport és B jelenít) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
