158109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 158Í09 6 fekete olaj válik el. A vizet ledekantáljuk és az olajat 200 ml diklórmetánban oldjuk. A diklórmetános oldatot 3X400 ml vízzel és 1X100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csaknem teljesen szárazra pároljuk. A maradékot benzollal elegyítjük és az oldatot ismét bepároljuk, mikoris sötétszínű olajat kapunk. A visszamaradó olajat benzolban oldjuk és Florisilt tartalmazó, hexánnal megnedvesített rétegen átszűrjük. Benzollal folytatott eluálás után gyengén sárga színű oldatot kapunk. Éter-hexános kristályosítás után 110—117 C°-on olvadó fehér kristályok alakjában 6,8 g 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-íl-metil-l5-fenil-4-<(p-toluolszulfonil)-lH-1,4-benzodiazepint kapunk. A termék diklórmetán-hexánból történő átkristályosítás után 127— 130 C-on olvad. 2. példa 4.0 g (0.009 mól) 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-lmetil-<5-fenil-4-(p-toluolszulfonil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 35 ml N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát 0.4 g (0,01 mól) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezeljük. A kapott reakcióelegyet 55 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml vízbe öntjük és 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktot 3X100 ml vízzel és telített konyhasó oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat aceton-hexánból kristályosítva 3,6 g 7--klór-1,3-dihidro-l-metil-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, mely 127—130 C°-on olvadó fehér prizmákat képez. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 50,0 g (0,184 mól) 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5--fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 100 ml piridinnel képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 20 perc alatt 42.0 g (0.22 mól) p-toluolszulfonilklorid 100 ml piridinnel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1.5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása, mellett forraljuk, majd 1 liter vízbe öntjük. Az elegyet barna csapadék képződéséig keverjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 4X500 ml vízzel, 2X300 ml etanollai és 200 ml éterrel mossuk. A csapadékot ezután kloroform-etanol elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 244—250 C°-on olvadó prizmák alakjában 62,3 g 7-klór-l.3,4,5-tetrahidro-5-f enil-4-(p-toluolszulforiil)j2H^l,4-Jbenzodiazepin-2^ont kapunk. A termék kloroform-etanolból történő átkristályosítás után 246—252 C°-on olvadó fehér prizmákat képez. 10 g (0.0234 mól) 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5--fenil-4-(p-toluolszulfonü)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 65 ml N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát szobahőmérsékleten nátriummetilát metanolos oldatával (0.028 mól nátriummetilát) kezeljük. A kapott sárga oldatot 20 percen át keverjük, 5 C°-ra hűtjük, majd 2.9 ml (0.047 mól) metiljodiddal kezeljük. A kapott reakcióelegyet 10 percen át 5—lOA^-on, majd 1.5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktot 3X300 ml vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó sárga olaj diklórmetán-éterből történő átkristályosítása után 260—262 C°-on olvadó fehér tűk alakjában 8,3 g 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-4-(p-toluolszulf onil)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. -3. példa 19.5 g (0.0456 mól) 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5^ -f enil-4-(p-toluolszulf onil)-2H-l ,4-benzodiaze-pin-2-on 150 ml száraz benzollal képezett oldatát 4.0 g (0.10 mól) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezeljük. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és 300 ml vízbe öntjük. Az elegyet kb. 7-es pH eléréséig sósavval elegyítjük. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget 2X1 liter diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 3X500 ml vízzel és 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott olajat diklórmetán-hexán elegyből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 7-klór-l ,5-dihidro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 202—210 C°-on olvadó fehér prizmákat képez. 0.5 g (0.002 mól) 7-klór-l,5-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 15 ml N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát metanolos nátriummetilát oldattal (0.011 mól NaOCH3 ) kezeljük. A reakcióelegyet 0.5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml vízbe öntjük. Az elegyet kb. 7-es pH eléréséig sósavval elegyítjük, majd 2X40, ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános extraktokat 3X60 ml vízzel és 1X30 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat diklórmetán-hexán elegyből kristályosítva 215—221 C°-on olvadó fehér prizmák alakjában 4,3 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 4. példa 5.0 g (0.0117 mól) 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-5--fenil-4-(p-toluolszulfonil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 35 ml N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát 1.0 g (0.026 mól) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezeljük. A barna színű oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 48 órán át állni hagyjuk. A reakció-10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 3
