158102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenilimino-1,4-dihidrokinolin-származékok előállítására

158102 19 20 kloroformos oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomás alatt. 25 ml térfogatra töményítjük be és semleges alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metanol és kloroform 10:90 elegyét alkalmazva. Az oldószert az eluátumból csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a kapott száraz maradékot metanolban oldjuk és a kristályosodás megindításához elegendő mennyiségű vizet adunk az oldathoz. A kikristályosodott terméket elkülönítjük, vizes metanolból kétszer átkristályosítjuk, majd szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Az így kapott 7-klór-4-[4-(karbometoximetil)-fenilamino]-kinolin-l-oxid 218— 219°-on olvad. Hozam 33%-31. példa 7-klór-4-[2-(ciklohexiloxikarbonil)-fenilimino] -1,4-dihidrokinolin. 40 g (0,202 mól) 4,7-diklórkinolin, 1,0 ml tömény sósav és 500 ml acetonitril elegyét 65° hőmérsékletre melegítjük. Ezután 44,3 g (0,190 mól) 2-aminofemlecetsav-ciklo;hexilásztert adunk hozzá, a reakcióelegy hőmérsékletét, 45°-ra csökkentjük és az elegyet 18 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezalatt a reakcióelegy színe mélyvörösre változik és a termék hidrokloridja olajszerű alakban kiválik. Ezt dekantálással elkülönítjük, 200 ml forró metanolban oldjuk és az oldathoz 1000 nil étert adunk. Kaparás hatására a hidroklorid kikristályosodik, ezt szűréssel elkülönítjük, majd 200 ml forró metanolban oldjuk és az oldatot 10'%-os ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk. Víz hozzáadásának hatására a termék olajszerű alakban kiválik. Ezt dekantálással elkülönítjük, majd kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt kb. 50 ml térfogatra betöményítjük, majd semleges alumíniumoxidoszlopon kromatografáljuk, kloroformot alkalmazva eluálószerként. A kapott eluátumot bepároljuk szárazra és a maradékot metanolból kétszer átkristályosítjuk. Az így kapott termék 87—89°-on olvad. Hozam 60%. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő 2-aminofenilecetsav-ciiklohexilészter 2-nitrofenilecetsav-ciklohexilészterből (fp. 0,15 Torr 165—168°) állítható elő palládiumos báriumszulfát katalizátor jelenlétében, etilacetátban lefolytatott hidrogénezés útján. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint N-oxidjaík és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sóik — amint ezt fentebb már említettük — értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alapján ezek a vegyületek jól alkalmazhatók a melegvérű állatok, elsősorban az emlősök gyógyászatában. E vegyületek gyógyászati alkalmazása oly gyógyszerkészítmények alakjában történhet, amelyek a hatóanyagot valamely orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas szilárd vagy folyékony, szerves vagy szervetlen gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében tartalmazzák. E vegyületek előnyösen orálisan kerülhetnek beadásra. Az alkalmas adagolási egységek példáiként a tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szuszoenziók, a hatóanyagot késleltetetten felszabadító készítmények és más ismert gyógyszer-alakok említhetők; ezek előállítása a szakmában ismert, szokásos módszerekkel történhet. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 4-fenilimino-l,4-dihidrokinolin-származékok — e képletben Rx hidrogénatomot, 1—5 szénatomszámú alkilgyököt, nem geminális dihidroxi- (1—5 szénatomszámú)-alkil-gyököt vagy 1—5 szénatomszámú cikloalkilgyököt, R2, R;j és R/[ egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, 1—5 szénatomszámú alkilgyököt, 1—5 szénatomszámú alkoxivagy trifluormetil-csoportot, R5 hidrogénatomot, 1—5 szénatomszámú alkilgyököt vagy monokarbociklusos aril-(l—5 szénatomszámú)-alkil-gyököt, R6 hidrogénatomot, 1—5 szénatomszámú alkilgyököt, monokarbociklusos aril- vagy monokarbociklusos aril-(l—5 szénatomszámú)-alkil-csoportot, R7 hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomszámú alkilgyököt képvisel, n = 0 vagy 1 — valamint N-oxidjaik és szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben X klór-, bróm- vagy jódatomot, Y klór-, bróm-, jódatomot, szulfát- vagy p-toluolszulfonátaniont, R5 a fenti meghatározásban megadott jelentéseken kívül még hidroxilcsoportot is jelenthet, RÍ, R/, és R;; jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű vegyülettel — e képletben Rí' az Rx fenti meghatározásában megadott jelentéseken kívül még valamely lehasítható csoporttal védett nem-geminális dihidroxi-(1—5 szénatomszámú)-alkil-csoportot is jelenthet ; R9, R7 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel :

— kondenzálunk, és kívánt esetben az oly kondenzációs terméket, amely az 1-helyzetben hidrogénatomot tartalmaz, valamely (IV) általános képletű 1—5 szénatomszámú alkilezőszerrel — e képletben R.-,' jelentése hidrogén kivételével megegyezik az R5 10 15 20 25 S0 E5 40 45 50 55 60 10