158098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-amino-cefalosporánsavak szidnon- és szidnomin-származékainak előállítására 158099Eljárás 1-alkil-(vagy alkenil)-2-amino-akilpirrolidinszármazékok előállítására

9 158098 10 Az amidálási eljárás során használt aminők hidroxilamin vagy aMlaminok lehetnek (mint allanin, glicin, o4dórbanzilamin, feráletilamin, 3-pHnitrofenil-2-ajmino-l,3-propándiol, alaninmetilészter, glicirametilészter vagy y-amino-vajsav). Az előállítani kívánt (I) képletű vegyület oly módon is elkészíthető, hogy először a (II) képletű vegyületeket a megfelelő nukleofil reagensekkel vagy a megfelelő alkoholokkal, tiolakkal, allkilhalogenidékfeel vagy ^aiminolkkal; majd a 3-vagy 4^szubsztituált származékokat (III) képletű vegyületekkel kezeljük.: A kapott

(I) képletű vegyületeket, iaimelyelkben R5 hidroxi-csoportot képvisel, ismert módon, íalkiábmas bázissal kezelve, a megfelelő sókká 'alakíthatjuk. Ily módon 'alkálifémsók, mint nátrium- és káliumsók, ammóniumsók, valamint szerves sók mint a difenüéndiamjnnal, dicilklohexilaminnal, N-mettl-N-n-butoxietilbanzilaminnal, N,N-di^n-. -butoxietilbenzilamininal, tri-n-butoxietilaminnal, di-n-butoxietüaminnal, N-Tmetil-Nnn-foutoxietilaminnal, N-metil-piperazinnal, Nnmetil-4--klórpiperidinnel, N-anetihnorfolinnial, N,N'-dibenziletiléndiaminnal, N,N-dietil-p-axninobenziloximetilaminnial, guanilkarbamiddal, N,N-dibenzil-/?-aminoetano3iIal, tri-n-tbutüiamiinnal, dibenzilaminnal, trietilaminnal és hasonlókkal képezett sók állíthatók elő. A találmányunkban ismertetésre kerülő valamennyi vegyületét új, és mind a gram-pozitív, mind a gram-negatív organizmusok ellen hatásos antibiotilkus szerként alkallimazható. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 650 g ddciklohexilkarbodiimid 4 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 10 ml ttetrahidrofuránban oldott 570 mg 3-izopropilszidnon-4-karbonsavhoz adjuk. A nyert oldatot 20 percig keverjük, majd hűtés köziben 820 g 7-aminocefalosporánsav 4 mi trietilaiminnal és 25 ml kloroformmal képezett oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 1 órán át hűtés közben, majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, vákuumban betöményítjük. Ezután 800 mg nátriumhidrogénkairbonát 30 ml vízzel képezett oldatát adjuk a koncentrátumhoz. Az oldatot szűrjük, vákuumban betöményítjük és 35 ml 6:1 arányú aoeton-víz eleggyel extraíhá'ljuk. Az extraktumot vákuumban besűrítjük, a toonoentrátumot 20 ml benzollal és 20 ml éterrel kezeljük, s így 43:0 mg por alakú 7-(3-izopropilszidnon-4-karbonamidö)-cefalosporánisavait kapunk. Op.: 215 C° (bomlás). UV (tetraWdrofuránban) hnf 260 m/i E fí?m

165 lin}

305 m

M

E fem 151 2. példa: 70 mg diciiklohexilkarbodümid 6 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 10 ml aceton és 10 ml tetrahidrofurán elegyében oldott 620 mg 3--fenilszidnon-4-,karbonsavhoz adjuk. Az oldatot 40 percig kevertetjük, majd 820 mg 7-aminocefalosporánsav és 300 img trietilamin 50 ml kloroformmiai képezett oldatával elegyítjük. A keletkezett oldatot 2 órán át 5—10 C0

-«n,

3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át áHroi hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a koncentrátumot vízzel hígítjuk, pH-ját 4-,re állítjuk be nátriumhidrogénkarbonáttal, szűrjük, kénsavval megsavanyítjuk és 40 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. Az extraktumot nátríumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A bepárlási maradékot 10 ml acetonban felvesszük, 60 ml éterrel kezeljük. 142 mg 7-(3-fenilszidnon-4-karbonamido)-cefalosporánsavat kapunk, mely 230 C°on (bomlás) olvad. UV (95%-os etanolban) hní 234 m/i EÍ°í?m

145 Xmax

265 m/i

ElJ?m

110' Xmax

314 m/x

Efcm 83. 3. példa: 40 412 mg diciklohexilkarbodiimidet tartalmazó 2 ml tetrahidrofurános oldatot 288 mg szidnon-3-ecetsav 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk, majd szobahőmérsékleten 25 percig kevertetjük. A képződő oldatot 30 ml, 45 544 mg

7-iaminocefalosporánsiavaft ós 202 mg trietüaminít tartalmazó kloroformos oldattal elegyítjük, 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük és vákuumban betöményít-50 jük. A

maradékot 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban felvesszük, az oldatot szűrjük, pH-ját sósavval 3,0-ra állítjuk és etilaoetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és 55 vákuumban betöményítjük. A maradékot petroléterrel kezelve 80 mg por alakú 7-(szidnon-3-.aoetamido)-cefalosporánsavat kapunk. Op.: 145—148 C° (bomlás). UV (95%-os etanolban) lmax

277 m/i E í°^

m

242 MGK (minimális gátló koncentráció) (y/ml) 05 E. coli 10, Staph, aureus 1. 5