158032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-karnitin-nitril-halogenidek rezolválására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. II. 11. (TA—1005) Japán elsőbbsége: 1968. II. 12. (8713/68) Közzététel napja: 1970. VI. 06. Megjelent: 1971. III. 01. 158032 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 53/22 Feltalálók: Shibasaki Masataka vegyész, Toyonaka, Hongo Chikara vegyész, Osaka, Ohnoki Jiro vegyész, Toyonaka, Shibata Kei jiro vegyész, Takatsuki, Japán Tulajdonos: Tanabe Seiyaku Co. Ltd. cég, Osaka, Japán Eljárás DL-karnitin-nitril-halogeínidek rezolválására i A találmány eljárás a DL-karnitín-nitril-halogenidek optikailag aktív izomérj eikre való rezolválására. A természetes előfordulású karnitin az optikailag aktív L-alakban fordul elő; ezt a vegyü- 5 letet Bx-vitamin néven is ismerik. Az optikailag aktív karnitinnek a természetes nyersanyagokból való kivonás útján történő előállítása gyakorlatilag nem célravezető, minthogy az e célra általában alkalmazott extrakciós és tisztítási 10 módszerek számos műszaki nehézségbe ütköznek, (vö. Z. physol. Chem. 45 326, 1905; Z. Untersuch. Nahr. Genussm. 10 528, 1905). Ezért jelenleg a karnitint általában a szintetikus módszerrel előállítható racém-alakban alkalmazzák. 15 (Összefoglaló ismertetés a karnitinról: Vitamines and Hormones 15, 73, 1957). A szintetikus karnitinról és származékairól azonban ismeretes, hogy ezek a termékek mind farmakológiailag, mind pedig klinikailag kevésbé hatásosak, mint 20 az L-enantiomer. (vö. J. Biochem. 240 2188 (1965); P'rotides of the Biological Fluids (Proc. 7th Coll. Brugs, (1959) Elsevier Publ. Co., Amsterdam 1960, 263. old.) és Endokrinologie 38 218, (1959). Ezért szükséges lenne egy iparilag alkal- 25 mázható módszerrel a racém karnitin optikailag aktív enantiomerjeire való szétbontására. A karnitin rezolválására ismert módszerek szerint a DL-karnitin-nitril-halogemdeket ezüst- 30 oxiddal vagy ioncserélő gyantával reagáltatják, majd az így kapott DL-karnitin-nitril-hidroxidot valamely rezolválószerrel, mint kámfor-10--szulforisavval, borkősavval, dibenzoilborkősavval vagy valamely acilglutámsavval kezelik, (vp. Z. physiol. Chem. 318, 129—137, 1960; Biochem. Biophys. Acta. 137, 98—106, 1967; Yakugaku-zasshi 81, 778—783, 1961.) Ezek a módszerek azonban gyakorlatilag célszerűtlenek és gazdaságtalanok, minthogy költséges rezolválószerek és körülményes eljárásmódok alkalmazását teszik szükségessé. Az ismert rezolválási módszerek körülményes és igen költséges volta miatt eddig DL-karnitinnitril-halogenideket iparilag sohasem rezolváltak. Minthogy pedig a természetes L-karnitin a gyógyászati célokra szükséges mennyiségekben gazdaságos módon nem termelhető, eddig gyakorlatilag csupán a kevésbé hatásos szintetikus racém karnitin állott gyógyászati célokra rendelkezésre. Azt találtuk, hogy a DL-karnitinHni'tril-halogenidek esetében lehetőség van az optikailag aktív izomerekre történő közvetlen rezolválás frakcionált kristályosítás útján történő lefolytatására is; a D- és L-karnitin-nitril-halogenidek racém elegye jobban oldható, mint az egyes enantiomerek. A racém elegy telített oldatában 158032