158029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
7 158029 8 etil-l-ciMopropilmetil-3-íenil-5-bróim-iindol-2--karboxilát, etil-l-ciklopropilmetil-3-fenil-5-£luor-indal-2--karboxilát, inetil-il-ncMopropümetil-i3^fenil-6-va|gy 4-) klór-indol-2^kartboxilát, etil-l-ciklopropilmetil-3-fíenil-7-j klór4 i ndol-2--toarboxilát, etil~l-ciklobutilmetil-3^fenil--5-J klór-indol-2--karboxilát, etil-l-ci!klopentilmetil-3-fenil-5-klór-indol-2--karboxilát, etil-l-ciklohexilmetil-3-fenil-54dór-indol-2--kairlboxilát. A (VI) általános képletű indol-ß-fcarbonsavszármazékok továbbá úgy is könnyen előállíthatók, hogy (III) általános képletű ketonokat (IV) általános képletű fenilhidrazkHszármazékokkal, vagy sóikkal reagáltatjuk. Ezt a reakciót oldószerben, így pl. alkoholokban, mint metanolban, etanolban, izopropanolban vagy terc.butanolban, aromás szénhidrogénekben, mint benzolban, toluolban vagy xilolban, szerves savakban, mint hangyasavban vagy ecetsavban, vagy egyéb közömbös oldószerekben, mint acetonban, kloroformban vagy ciklohexánban, előnyösen savas katalizátor, így ásványi savak, pl. sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsay, szerves savak, mint hangyasav vagy ecetsav, Lewis-savak, mint cinkklorid, vasklorid, alumíniumklorid vagy bórtrifluorid, vagy kationcserélő gyanták jelenlétében hajtjuk végre. Ha kiindulási anyagként a (IV) képletű fenilhidrazin-származékok sóit alkalmazzuk, a reakció az említett savas katalizátor alkalmazása nélkül is végbemegy. A (IV) 'képletű fenilhidrazteHszármiazékok sói pl. célszerűen szervetlen savatokai, mint sósavval, brómhidrogénsavval vagy kénsavval, vagy szerves savakkal, mint ecetsavval vagy oxálsavval képezett sók lehetnek. A reakció általában szolbahőmérsékleten is végbemegy, a reakciót kívánt esetben azonban melegítés vagy hűtés közben hajtjuk végre, bár a melegítés vagy hűtés nem mindig szükséges. Az említett eljárással pl. az alábbi indol-származékokat állíthatjuk elő: l-ciklopropilmetii-3-fenil-indol-2-ikar!bonsav, etil-l~cilklopropikn etil-3-fenil-indol-2-karboxilát, l-ciklopropilmetil-S-fenil-S-iklór-indol^-ikarbonsav, metil-l-cikloprópilmetil-3-fenil-5jklór-indol-2^karboxilát, etil-l-ciklapropilmetil-3^fenil-5-klór-indol-2--2-kairboxilát, ' terc.butil-l-ciklopropilmetil-3-fenil-5-klór-indol-2-karboxilát, benzil-l-ciklopropilmetil-3-fenil-5-Jklór-indol-2-ika:r(boxiliát, etil-l-ciklopropilmel til-3-fénil-5-bróm-indol-2--karboxilát, mietil-'l^ciklopr<)pilírnetil-3-fenil-'6--i(íwagy 4-) klór-indol-2-kanboxilát, etil-l-ciklopropilmetil-3-fenil-7-klór-indol-2--karboxilát,, etiU-ciklopropilmetiil-3-fenil-5-fluor-indol-2--karboxilát, etil-l-ciklobutilmei til-3-fenil^5nklór-iíndoil-2--Jcarboxilát, etil-l-ciklopentil-3-fenil-5-klár-indol-2-karboxilát, etil-l-cilk:lohexilmetil-3-feinil-5-J klór-indol-2--karboxilát, metil-l-metil^3-fenil^5Hklór-indol-2-karboxílát, 1 -etil-3-fíenil-5-klór-indol-2Hkar| bo l nsav, l-metil-3-feinil-5-klór-indoil-2-karbonsav, metil-l-n-propil-3-fenil-5-j klór-indol-2-4carboxilát, l-mietil-3-fenil^5-bróm-Í!ndol-2-kaiibansav, l-metil-3-fenil-indol-2-karbonsav, metil-3-fenil-5-iklór-Í!ndol-2^karboxilát, 3-fenil-5-klór-indol-2-ikariboinsjav és l-izobutil-3-fenil-5J klór-indöl-24carbonsav. A továbbiakban (VII) általános képletű ß-fcetokartonsavészter-származékok és (VIII) általános képletű benzodiazoniuimsók reakciójával (IX) általános képletű új indol-2-karbonsavszármazékokat állítunk elő — ahol R? jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R5 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy benzil-csoport. Az eljárás megvalósítása során a (VII) általános képletű /3-JketQkarbonsavészter-szár.mazékokat a (VIII) általános képletű diazoniuinsókkal bázis, mint nátriumhidroxid, káüumhidroxid, nátriumé-tálát vagy nátriummetilát jelenlétében megfelelő oldószerben, 'minit vízben, metanolban vagy etanolban reagáltatjuk. A reakció könnyen végbemegy. A diazoniumsók kis stabilitása miatt a reakciót célszerűen 10 C° alatti hőmérsékleten, előnyösen 5 C° alatt hajtjuk végre. A reakciótermék savas kezelése útján a (IX) általános képletű iindol-2-karbansavész;ter-szár:mazékoikat kapjuk. A reakció során képződő közbenső termék«?- célszerűen egyszerre választjuk el, és szervf.'s oldószerben savval kezeljük. Ily módon a kívánt (IX) általános képletű indol-2^karbonsavészter-szármiazékok jó termeléssel keletkeznek. A reakcióban savként pl. ásványi savaikat, mint sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, foszforsavat vagy polifoszforsavat vagy Lewissava-kat, mint cinkkloridot, vaskloridot, alucmíniumkloridct, ónkloridot vagy bórfluoridot alkalmazunk. A reakcióban előnyösen az alábbi oldószereket használjuk fel: alkoholok, mint metanol, etanol vagy izopropanol, aromás szénhidragének, mint benzol, toluol vagy xilol, szerves savak, mint hangyasav vagy ecetsav, vagy egyéb szerves oldószerek, mint aceton, kloroform vagy ciklohexán. A fenti eljárással pl. az alábbi indol^2-karbonsavészter^szármiazékokat állíthatjuk elő: metil-3-fenil-5-klór-indol-2-karboxilát, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
