158021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-benzoil-fenilecetsav-származékok előállítására

.158021 3 4 például nátriumetilát vágy nátriumamid jelenlétében. Az V általános képletű 3-benzoil-fenilacetonitrilek előállíthatók a VII általános képletű 3-halogénmetil-benzofenonokból — ebben a képletben R4 és Rt' a fenti jelentésűek. Hal pedig halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent — balogénszármazék megfelelő nitrilszáramazékká való átalakításának hagyományos módszerei szerint. Ezt a reakciót előnyösen vizes-iszerves oldószeres közegben alkálicianiddal hajtjuk végre vísszafolyató hűtő alatti 'melegítéssel. A VII általános képletű 3-halogénimetil-benzofenon-származékok VIII általános képletű 3-metil-benzofenonszármazékakból állíthatók elő — ebben a képletben Rt

hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkiltiocsoportot és Rí' hidrogénatomot vagy hidroxil- vagy metoxicsoportot jelent — az aromás származékok öldlalláncai halogónezésének hagyományos módszerei szerint. Különösen előnyös brómot alkalmazni, és szerves oldószerben, mint például etilénbromidban, a reakciákeverék forráspontján és ultraibolya fényben dolgozni. Azok az I általános képletű termékek, amelyek képletében R hidrogénatomot, Rj hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkiltiocsoportot és R;' hidrogénatomot vagy hidroxil- vagy metoxicsoportot jelent, V általános képletű 3-benzoil-fenilacetonitml-származékokfoól állíthatók elő egy nitril megfelelő savvá való átalakításának és egy metoxicsoport hidroxilcsoporttá való esetleges átalakításának ismert módszerei szerint. Előnyös az V általános képletű vegyületet vízben vagy szerves oldószerben, például etanolban, bázis, például nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy sav, például kénsav jelenlétében melegíteni. Célszerű a reakciót iners atmoszférában, például nitrogénben végrehajtani. A találmány felöleli az I általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek élőállítását is, amiennyiben ilyenek léteznek. Az I általános képletű termékek D és L izomerjeihez — ebben a képletben R 1—4 szénatomos alkilcsoportot és Rj hidrogénatomot jelent — és a megfelelő racém vegyületekhez a IX általános képletű, adott esetben optikailag alktív vegyületeknek — ebben a képletben R' 1—4 szénatomos alkílcsoportot jelent — egy metilénosoport karbonilcsoporttá Való oxidációjának ismert módszerei szerint végzett oxidációja útján juthatunk. Ezt az oxidációt célszerű káliumpermanganáttal lúgos közegben 20 C°-on foganatosítani. A IX általános képletű vegyületeket a X általános képletű, adott esetben optikailag aktív vegyületek — ebben a képletben R' a fenti jelentésű — kéntelenítésével állíthatjuk elő a hagyományos módszerek szerint. Ezt a kéntelenítést előnyös Raney^nikkel jelenlétében szerves oldószerben, minit például etanolban végzett hevítéssel végrehajtaná. A X általános képletű optikailag aktív vegyületekhez a X általános képletű racém termékek kettéválasztásával juthatunk egy optikailag aktív só képzése és sorozatos kristályosítása révén. Ezt a műveletet általában D-a-feniletilaminnal vagy L-a-feniletilaminnal végezzük áz előállítani kívánt izomernek megfelelően. A X általános képletű vegyületek XI általános képletű difenilszulfidnak —, ebben a képletben R' a fenti jelentésű — polifoszfársávval 80 és 120 C° között való hevítése útján készíthetők. A XI általános képletű termékek előállíthatók 2-jódbenzoésavnák alkalikus kondenzálószer és katalizátorként rézpor jelenlétében XII általános képletű savval történő reagáltatásával. A XII általános képletű vegyületekhez káliumetilxantátttak XIII általános képletű amin diazóniumsójával való reagáltatásával juthatunk. A XIII általános képletű aminők az F. Nerdel és L. Fischer által leírt módszer szerint készíthetők [Ber. 87, 217 (1954)]. Az I általános képletű új 3-benzoil-fenilecetsavszármazékoik átalakíthatók fémekkel alkotott sóikká vagy nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addíciós sóikká önmagukban ismert módszerek szerint. így például ezek a sók előállíthatók egy alkálihidroxidnak vagy földalkálihidroxidnak, ammóniának vagy egy aminnak alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben, ketonban vagy vízben I általános képletű termékkel való reagáltatása útján; a keletkezett só kiválik, adott esetben koncentrálás után az oldatából, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. Az I általános képletű új termékeknek és sóiknak értékes í'armakodinamikai tulajdonságaik vannak, különösen hatásosak gyulladás elleni szerekként. Intravénásán alkalmazva antibradikinetikus hatásúak voltak 0.015 és 1 mg/kg közötti adagokban tengeri malacokon. Terápiai célra az új I általános képletű termékek felhasználhatók akár sav, akár gyógyászatilag elfogadható sói alakjában. Gyógyászatilag elfogadható sókként megemlíthetjük az alkálifémekkel (nátriummal, káliummal vagy lítiummal) vagy az alkáliföldfémekikel vagy aimimóniával alkotott sóikat. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékletéket Celsius-fokokban adjuk meg. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 45 Perorálisan alkalmazva gyulladásgátlo hatást mutattak 2,5 és 50 mg/kg adagokban tengeri malacon és 0,5 és 15 mg/kg adagokban patkányon. 2