157996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
157996 13 14 A vegyület azonosítása céljából a szabad bázist hidroklorid-sóvá alakítottuk, és hiteles mintával összehasonlítottuk. Infravörös spektrum (KBr): 1765 cm-1 1687 cm-1 1550 cm-1 1500 cm-1 .-Vékonyrétegkromatográfia: R/.- = 0,51 (8 + 2+2 butanol+etanol+víz) RF = 0,52 (8+2+2 butanol+ecetsav+víz) A kiindulási anyagként felhasznált aoetoximetil-6-aminopenicillanát-p-toluolszulfanátot a következőképpen állítjuk elő: Acetoximetil-6~aminopenicillanát-p-toluolszulfonát • A) Acetoxiimetil-6-tritilaminopenicillanát 11,5 g 6-tritilaminopenicillánsav 65 ml acetonnal képezett oldatát 0 C°-ra hűtjük, az oldathoz 4,2 ml trietilamint, majd 2,45 zo.l acetoximetilbromidot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át 0 C°-on, majd végül 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált 3,5 g trietilammániumbromidot szűréssel eltávolítjuk, a szürletet bepároljuk, a maradákot 175 ml etilacetáttal kezeljük, az etilacetátos oldatot hideg 2lo /o-os vizes NaHCO;! oldattal, majd jeges vízzel kétszer mossuk, az etilacetátos réteget MgSC>4 fölött szárítjuk. Bepárlás után amorf por alakjában tiszta acetoximetil-6-tritilaíminopenicillanátot kapunk, 85,7%-os hozammal. Elemzés C30H31N2O5S képletre: Számított%: íC=i67f 77 H=S,87 N=5,27 S= Talátt%: 67,73 5,91 5,22 («)20 D = +109,8° (c = 2, kloroform). =6,04 8,00 Szilikagélen (Merck HF254) végrehajtott vékonyréteigkromatűgráfia alapján a termék tiszta. RF =0,71 (8+2+2 butanol+etanol+víz) RF = 0,78 (8 + 2+2 butanol+ecetsav+víz) 10 20 25 Elemzés C18H24N0O8S2 képletre: Számított%: C=!46,95 H==5,25 iN=6,Q8 S=13,92 Talált%: 46,84 5,17 5,86 13,79. (a)24 D — +127,i5° (c = 1, etanol) A termék tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal igazoltuk. Ft/.- = 0,51 (8 + 2+2 butanol+etanol+víz) RF = 0,53 (8+2+2 butanoil+ecetsav+víz) Jodometriás vizsgálat alapján, összehasonlító anyagként G-aniinopenicilláinsavat alkalmazva, a termék 99%-os tisztaságú. Acetoximetil-6-aminopenicillanát p-toluol-15 szulfonát 140 ml acetonban diszpergáit 4,32 g S-a:niiiopenicillánsavat keverés közben 0 C°-on 6,3 ml trietilammnal kezelünk. Az elegyhez 3,92 ml acetoximetiibramidot csepegtetünk, és iaz elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött 3,5 g trietilamimóniumbromidot szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 140 ml etilacetáttal ós 110 ml hideg 2%~os nátriumhidrogénkax'bonátoldattal kezeljük. Extrakció és elválasztás után az etilacetátos oldatot jeges vízzel extraháljuk, majd magnéziumszulí'át fölött szárítjuk. 30 Az etilacetátos oldat bepárlásakor 5,2 g terméket kapunk. A nyers észtert 200 mi aeetonban oldjuk, 3,5 g vízmentes p-toluolszulfonsavval kezeljük, és a p-toluolszulfonsavas sót 750 ml éterrel kicsapjuk. Az acetoxiimetil-6-aminopeni-35 cillanát p-toluolszulfanátot szűréssel összegyűjtjük, etilacetáttal és éterrel mossuk. A terméket az olvadáspont-értékek, infravörös spektrumok és vékonyrétegkromatográfiás 40 adatok összehasonlításával azonosítottuk. A termék KBr-ban felvett infravörös spektrumában a következő hullámszám-értékeknél jelennek meg erős sávok: 1785, 1758, 1370, 1325, 45 1225, 1170, 1123, 1030, 1006, 972, 811, 681 cm-1 . B) Acetoximetil-6-aiminopenicillanát p-toluolszulfonát 3,71 g acetoximetil-6-<tiritilaminopenicillanát 120 ml, 0,2% vizet tartalmazó acetonnal képezett elegyét 1,21 g vízmentes p-toluolszulfonsavval kezeljük. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0,14 ml vizet adunk hozzá, és a p-toluolszulfonsavas sót 300 ml petroiléterrel kicsapjuk. A terméket szűrjük, aceton-petroléter eleggyel, etilacetáttal, majd éterrel mossuk. A kapott nyers sót aceton-éter elegyből kétszer átkristályosítva színtelen, 132,5—134 C°-on bomlás közben olvadó kristályos termékhez jutunk; hozam 52,7%. 7. példa > " •. 50 Acetoximetil-a-azido-benzilpenicillinát. 50 ml etilacetát és 50 ml 2%-os vizes nátriurnhidrogénkarbonát-oldiat elegyéhez 580 mg acetoximetil-6-aminopenicillanát-p-toluolszulfonátot adunk. Az elegyhez 0 C°-on, erélyes kevc"és közben 5 ml benzolban oldott 250 mg a-azido-afenilacetukloridot adunk. 1/2 óra elteltével az etilacetátos réteget jeges vízzel rázzuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Hozam: 89%. 55 60 tb Az acetoximetil-a-azido^benzilpenicillinát infravörös spektrumában (KBr) a következő sávok jelennek meg: 2125 cm-1 (azido-csoport), 1780 cm-1 (/?-laktám), 1765 cm-1 (észter-karbonil), 1690 ran -1 (amid). 7
