157987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolin-vegyületek előállítására
5 Valamely R3 CH(COO-alkil) 2 képletű malomészterből, formaldehidből és dimetilaminiból kapott Manniöh-bázist jódmetiláttá alakítunk, melyet nátiriumetilát jelenlétében valamely R1 , R 2 dihelyettesített acetonitrillel kondenzálunk. A 5 kondenzációs termék altkálibidroxidos elszappaniasítása útján a (III) képletű izooianátnak megfelelő karbonsavait kapjuk, melyet tionilklorid-, dal a savkloriddá alakítunk. A savkloridból a (III) képletű izociánátot Curtius lebontással 10 nyerjük. A (III) képletű vegyületet valamely alkálival (pl. nátrium vagy káliumhidroxid, alkáliföldfémhiroxid, pl. báriumhidroxid) történő keze- 15 léssel alakíthatjuk egy (II) képiatű vegyületté.. Az izociánátot célszerűen metanolban, alkáli jelenlétében melegítjük. Az a) módszert különösen olyan (II) képletű vegyületek előállítására alkalmazhatjuk, me- 20 lyekben R5 és R°, valamint R 3 és R 4 közül az egyik gyök hidrogénatom olt jelent. A (IV) képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő ariliketont 25 ciánecetsavas etillészterrel reagáltatunk, és az ily módon kapott diarilciaoQakrilésztert HCN-el kezeljük, majd elszappanosítjuk és dekarboxilezzük. A (IV) képletű vegyületek (II) képletű vegyüle- 30 tekké történő átalakításához redukálószerként előnyösen pl. valamely Raney-katalizátor (pl. Raney-kobalt vagy Raney-nikkel) jelenlétében hidrogént, vagy komplex fémhidridefcet, pl. litiumalumíniumhidridet alkalmazhatunk. A Raney 35 katalizátor jelenlétében történő hidrogénezést normál vagy magasabb nyomásom hajthatjuk végre. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy ammónia jelenlétében, valamely alkoholban (pl. metanolban vagy etanolban) magasabb hőmér- 40 sékleten — pl. 50—100 C°-on — és 50—150 aitm. hidrogénnyomáson redukálunk. Ez az eljárás-változat különösen R3 , R 4 , R 3 és RR helyén hidrogénatomot és R 1 és R 2 helyén 45 helyettesített aril-gyököit tartalmazó (II) képletű vegyületek előállítására alkalmias. Az (V) képltetű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely Rí, R2 -diszufasztituálit acetonitrilt bázikus fcondenzálószer (pl. 50 nátriumamid) jelenlétében valamely, adott esetben alkilhelyettesített vagy dialkilhelyettesített N-ikaribalkoxi-etiléniminnel reagáltatunk. Az (V) képletű vegyületeket valamely alkálival 55 (pl. nátrium- vagy káliumhidroxid, valamely alkáliföldfémhidroxid, pl. báriumhidroxid) történő kezeléssel alakítjuk a (II) képletű vegyületekké. Az (V) képletű vegyületet célszerűen vizes-alkoholos alkálival melegítjük. 60 Ezt az eljárás-változatot különösen R3 , R 4 , R°, és Rc helyén hidrogénatomot tartalmazó, továbbá a 4- vagy 5- helyzetben alkilhelyettesített (II) képletű vegyületek előállítására alkal- 65 6 mázhatjuk. A 4- és 5-helyzetben alkiMielyettesíte'tt származékokat adott esetben frakcionált kristályosítással választjuk szét. A (VI) képletű vegyületeket pl. a következőképpen állíthatjuk elő: Valamely (VIII) általános képletű vegyületet savkloriddá alakítunk, melyből ammonias kezeléssel a megfelelő amidot képezzük. Az amidot valamely bázis hatására (VI) képletű vegyületté ciklizáljuk. . ' ?] A (VI) kerületű vegyületek (II) képletű vegyületté történő átalakításához redukálószerként pl. komplex fémihidrideket (pl. litiumalúmíniumhidridet) alkalmazhatunk. A fenti el járás változatot különösen R3 és R 4 helyén hidrogénatomot és R5 és R G helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-gyököt tartalmazó (II) képletű vegyületek előállítására alkalmazhatjuk. A (VII) képletű vegyületekét oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet, ill. alikálisóját (pl. nátriumsóját) benzolban melegen etilénibromiddal reagáltatjuk. A (VII) képletű vegyületékiet folyékony ammóniával való kezeléssel alakíthatjuk a (II) képletű vegyületekké. Az (I) és (II) képletű vegyületek (ill. H-tautomerjeik) és a fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik vércukorcsökkentő hatással rendelkeznek és ezért antidiabetikumként alkalmazhatók. E vegyületek a gyógyászatban pl. a hatóianyagot vagy sóját és megfelelő, szerves vagy szervetlen, inert gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó készítmények formájában alkalmazhatók. Hofdozáanyagként pl. tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum stb. használható. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, drazsé vagy kapszula alakjában készíthetjük ki. A készítmények más, gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. A cukorbaj orális úton történő gyógyítására különböző fajta gyógyszereket javasoltak. Az (I) képletű új pirrolin-száímiazékokhoz kémiailag a biguanidok állnak legközelebb; a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek azonban az ismert biguamid-származékoktól eltérő hatásmóddal rendelkeznek. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátóznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C0 -ban értendők. 1. példa 10 g S-metil-izatiokarbamid-hidrokloridot 30 ml benzolban 100 ml oldószer azeotróp ledssztilláMsa után 3,5 g 2-amino-3,3-difenil-z(1 -pirrolinnial elegyítünk és 26 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltunk. Az elegyet lehűtés után 100 ml 1 n sósavval rázzuk, mikor is csaknem az egész anyag oldatba megy. Az ele-3
