157918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furán- és tiofén-származékok előállítására

157918 a szokásos excipiensek felhasználásával állíthatjuk elő. A készítmények az (I) képletű hatóanyagon kívül adott esetben egy vagy több ismert gyógyászatilag hatásos vegyületet is tartalmazhatnák, pl. az alábbi anyagokat: gyulladásgátló' és/vagy analgetikus hatású szerek (pl. aszpirin, paracetamol, kodein, öhloroquin, fenilbutazon, oxifenbutazon, indometacin, mefenámsav, flufenámsav, ibufenac, vagy gyulladásgátló szteroidok>pl. prednizolon). Az orális beadagolásra alkalmas készítmények ezenkívül adott esetben egy vagy több antikolinergiás szert (pl. homatropinmetilbromidot) és/vagy antaeidot (pl. alumíniumhidroxid) és/vagy uricosericus szert (pl. pro^ benecid) is tartalmazhatniak. A helyi felhasználásra alkalmas készítmények adott esetben értágító szert (pl. tolazolin), érszűkítő szert (pl. adrenalin), helyi érzéstelenítőt (pl. methoeain) vagy ellen-irritánst (pl. capsicum) és/vagy legalább egy, az alábbi hatástani csoportokba tartozó szert is tartalmazhatnak: antibakteriális szerek (beleértve szulfonamidokat és antibakteriális hatású antibiotikumokat, pl. neomicint), gombaellenes szerek (pl. hidroxikinolin), antihisztaminok (pl. Promethazin) és rubefaciens szerek (pl. metil-nikotinát). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3 g 2-eianometil~5-p-»klórfeniltiofént 85 ml etanol, 1 ml víz és 30 ml tömény kénsav elegyében 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett- forralunk. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és 3X100 ml éterrel extrahálíjuk. Az egyesített éteres extraiktokat. 25 ml 10 súly/tf %-os vizes nátriumhidrogénkíarbonát-oldattal mossuk, vízmentes kalciumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék petroléteres (f. p. 80—100 C°) kristályosítása után kapott etil-5-p-klórfenil-tien-2-il-acetát 66—68 C°~on olvad. A kiindulási anyagként felihasznált cianometilvegyületet a következőképpen állíthatjuk e!ő: 36 g i5Hp-íklórfienil-2Hformiil^tiofént (o. p. 82,— 83 C°; e vegyületet az ismert m-klór-vegyület előállításával analóg módon készítjük) 24.6 g nátriumbórhidriddel 250 ml dioxánban keverés közben 2.5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 1200 ml 2 n sósavval és 1200 ml éterrel rázatjuk. Az éteres réteget elválasztjuk és a vizes fázist újabb 1200 ml éterrrel extraháljük. Az egyesített éteres oldatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot petroléterből (f. p. 100—120 C°) kristályosítjuk. Az ily módon kapott 2-hidroximetil- • -5-p-klór-fenil-tiofén 125—130 C°~on olvad. A kapott terméket (15 g) 250 ml benzolban oldjuk és 20 ml tionilfcloridot adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az illékony komponenséket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot —40 C°-o-n n-hexánból kristályosítjuk. A kapott 2-klórmetil-5-p-klórfe-5 nil-tiofén olvadáspontja 81.5—83.5 C°. 20 g káliumcianidot 50 ml vízben oldunk és 10 g 2-klórmetil-5-p-klórfeniltiofén 150 ml droxánnial képezett oldatát adjuk hozzá. A reakció-10 elegyet 22 órán át keverjük, a felső réteget bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd anyagot 300 ml forrásban levő etanollal extraháljuk. Az extraktot szénnel színtelenítjük, térfogatának felére bepároljuk, lehűtjük és a kiváló szilárd 15 anyagot szűrjük. A kapott termék a szennyezett 2-cianometil-5-p-klórfeniltiofén. 2. példa 20 53 g 34dórkarbomI-2-metil-5-fenil-tiofén 100 ml dioxánnal képezett oldatát 83 g N-nitrózómetil-karbamidból a szokásos módon készített diazometán és 500 ml éter oldatához adjuk. Az illékony komponenseket 18 óra múlva vákuum-25 ban ledesztilláljuk és a maradékot 20 C°-on 24.5 g ezüstoxiddal, 71,5 g nátriumfoiszulfittál és 2 liter vízzel keverjük. További 24.5 g ezüstoxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 70 C°-on melegítjük, majd szűrjük. A szűrletet 30 lehűtjük és tömény salétromsavval megsavanyítjük. A kapott szilárd anyagot petroléterből (f. p. 80—100 C°) kétszer átkristályosítjuk. Az ily módon kapott 2-metiI-5-feniltien-3-il-ecetsav 117.5—119.5 C°-on olvad. 35 A kiindulási anyagként felhasznált klórkarbonil-vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 6 g olajmentes nátriumhidrid 200 ml, nátrium-40 felett szárított éterrel képezett szuszpenziójához 32.5 g etil-acetoacetátot adunk 5—10 C°-on erős keverés közben. A hidrogén-fejlődés befejeződése után 50 g fenacilbromid és 250 ml vízmentes éter elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 18 45 órán át keverjük és 500 ml vízzel hígítjuk. A vizes réteget leöntjük, az éteres fázist 2X120 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 50 C°-on/0.5 Hgmm bepároljuk. A kapott olajat (47.5 g) 100 ml etanolban oldjuk és az oldaton 50 —10 C°-on 75 percig kénhidrogéngázt és sósavgázt vezetünk át. A reakcióelegyet lassan (18 óra alatt) 20 C°-ra melegítjük, 500 ml vízzel hígítjuk és 3X250 ml petroléterrel (f. p. 40—60 C°) extraháljük. Az egyesített extraktokat vízmengg tes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban ledesztilláljúk. A 140—150 C°/0.2 Hgmm forráspontú párlatot 30 elméleti tányérszámnak megfelelő oszlopon újrafrakcionáljuk. A magasabb forráspontú frakció megszilárdul (o. p. 44.5— 45.5 C°), a termék etil-2-metil-5-feniltien-3-il-karboxilátból áll. A termék a megfelelő furántói mentes; a furánszármazék az alacsonyabb forráspontú frakciókban gyűlik össze. A kapott észtert (1 g) 5 ml etanollal és 2 ml 2 n nátrium-65 hidroxid-oldattal visszafolyato hűtő alkalmazá-60 4