157906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsavak előállítására
3 157906 4 megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — oxalilkloriddal reagáltatva, a (III) általános képletű gyűrűben helyettesített N-aril-oxanü savkloriddá — ahol R1; R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — alakítunk át, majd ez utóbbit Friedel-Crafts kondenzálószerek, mint alumíniumklorid jelenlétében, szobahőfokon, gyűrűzárás útján a (IV) általános képletű helyettesített indol-2,3-dionná (izatinná) — ahol Rj, R2, R3 és R 4 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — alakítjuk át, ezt adott esetben átkristályosítjuk és vagy közvetlenül, hidrozinnal vagy valamely szemikarbaziddal való reagáltatás és alkalikus hasítás útján (Wolff-Krizsnyer szerint) a megfelelő (I) általános képletű helyettesített fenilecetsavvá alakítjuk, vagy először alkalikus hidrolízissel a (V) általános képletnek megfelelő helyettesített glioxilsavvá ill. glioxilsav-sóvá — ahol R hidrogénatomot, egyvegyértékű kationt vagy valamely többvegyértékű kation normál-ekvivalensét képviseli, R1; R 2 , R s és R 4 jelentése pedig megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — alakítjuk, majd ezt hidrazinnal vagy valamely szemikarbaziddal, valamint alkálihidroxiddal vagy alkálifémalkoholáttal Wolff-Kizsnyer szerint a megfelelő (I) általános képletű helyettesített fenilecetsavvá alakítjuk át. Ismeretes, hogy helyettesített l-aril-2-indolinonok is átalakíthatók hidrolízis útján a megfelelő helyettesített o-anilino-fenilecetsavakká. A helyettesített l-aril-2-indolinonok előállítása pl. az ismert l-fenil-2-indolinonhoz hasonlóan a megfelelő helyettesített difenilaminokból történhet; klóracetilezés útján a helyettesített 2-klór-N-íenilHaíCetanilidet kapjuk, majd ezeket gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. Ez a gyűrűzárási reakció azonban csak viszonylag magas hőmérsékleten, alumíniumklorid-olvadékban 160 C°-on és csak több órai hevítéssel folytatható le. Minthogy az ilyen reakciókörülmények között alkilvándorlás következhet be, a reakcióelegy feldolgozása során nehézségek merülnek fel. Az említett reakciókörülmények további kellemetlen következménye az alkilcsoportok lehasadása. Ezzel szemben azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárás esetében műszakilag egyszerű módon, kíméletes reakciókörülmények között és nagy termelési hányadokkal, a nem kívánatos mellékreakciók elkerülésével és esetleges utóreakciók (pl. a lehasadt alkoxicsoportok helyreállítása alkilezés útján) szükségességének kiküszöbölésével juthatunk el a kívánt (I) általános képletű helyettesített fenilecetsavakhoz.. A találmány szerinti eljárás további előnye a rendkívül simán és már szobahőfokon csaknem mennyiségileg (95%-os termelési hányaddal, vö. lb. példa) végbemenő gyűrűzárási reakció, amelynek során a helyettesített N-feniloxaniloilkloridokat a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű indol-2,3-dionokká (izatinokká) :— ahol Rx, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — alakítjuk át; ezeket azután átkrisályosítjuk és hidrazinnal vagy szemikarbaziddal, valamint egy alkálihidroxiddal vagy alkálifémálkoholáttal, magasabb hőmérsékleten, a Wolff-Kizsnyer féle redukálási módszer szerint reagáltatjuk és kívánt esetben az (I) általános képletű helyettesített fenilecetsav közvetlenül kapott alkálisóját a megfelelő szabad savvá vagy valamely más szervetlen vagy szerves fázissal képezett sóvá alakítjuk át. A helyettesített indol-2,3-diont vagy először hidrazinnal (amelyet hidrát alakjában is alkalmazhatunk) vagy szemikarbaziddal a megfelelő 3-hidrazonná ill, 3-szemikarbazonná alakítjuk és ezt a közbenső terméket azután egy alkálihidroxiddal vagy alkálifémalkoholáttal elbontjuk, vagy pedig közvetlenül mindhárom reagáló anyagot egyidejűleg hozzuk egymással érintkezésbe. Az alkálihidroxiddal ill. alkálifémalkoholáttal való reagáltatást pl- 100—220 C°, előnyösen 140—200 C° hőmérsékleten folytatjuk le. Az adott esetben előzetesen lefolytatásra kerülő hidrazonképzés lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten, pl. már szobahőfokon, vagy pedig szintén a fentebb említett magasabb hőmérsékleten történhet; a hidrazinhidrát alkalmazása esetén ezzel az anyaggal bevitt, valamint á reakció folyamán felszabaduló vizet adott esetben ledesztillálhatjuk a reakcióelegyből. Reakcióközegenként pl. magasabb forrpontú szerves oldószerek, mint etiliénglikol1, ennek monovagy diéterei, pl. dietilénglikol, dietilénglikol-monometil-éter vagy trietilénglikol, továbbá magasabb forrpontú alkoholok mint benzolalkohol, oktilalkohol vagy nitrilo-trietanol, továbbá adott esetben rövidebb szénláncú alkoholok is alkalmazhatók, ez utóbbi esetben azonban a reakciót zárt edényben folytatjuk le. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a kezdetben reakcióközegként alkalmazott rövidszénláncú alkanolt, pl. etanolt vagy butanolt, a hidrazin feleslegével és a reakció folyamán képződött vízzel együtt a reakció közben ledesztilláljuk, mindaddig, míg a fokozatosan megszilárduló reakcióelegy hőmérséklete el nem éri a 150—200 C°-ot. Alkálihidroxidként külünösen kálium- vagy nátriumhidroxidot, alkálifémalkoholátként pedig pl. nátriumalkoholátokat,-- mégpedig vagy rövidszénláncú alkanolokkal vagy a reakcióközegként is alkalmazott magasabb forrpontú hidroxilvegyülettel képezett alkoholátokat alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű helyettesített fenilecetsavak reakciótermékként közvetlenül kapott alkálifémsóit kívánt esetben a szokásos módon, erősebb savakkal, pl. sósavval kezelve alakíthatjuk a megfelelő savvá. Az így kapott savakat azután kívánt esetben ismét sóvá alakíthatjuk, előnyösen gyógyszerészeti szempont-10 J5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
