157903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbonsavak előállítására
11 157903 12 káliumhidroxidot adunk 8 ml víz és 80 ml etanolelegyben oldva, az elegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, 100 ml vizet adunk hozá és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradt alkalikus-vizes oldatot 20%-os kénsavval pH-2—3 értékre megsavanyítjuk. A kivált kristályos nyers terméket leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban 60°-on szárítjuk és benzolból átkristályosítjuk. így tiszta 4~metil-benzofurán-2-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 189—191°. A kapott karbonsavat az 1. Példa b) pontjával analóg módon butirilkloriddal alumíniumklorid jelenlétében 4-metil-5-butiril-benzofurán-2-karbonsavvá alakítjuk át, o. p. 165—167° (benzolból). 6. Példa. 7. Példa. a) A 2. Példa a) pontjával analóg módon 1,4-dimetil-indol-2-karbonsavból és 2-metilén-butirilkloridból alumíniumklorid jelenlétében nitrobenzolban kapjuk az l,4-dimetil-5-(2-metilén-butiril)-indol-2-karbonsavat, melynek olvadáspontja 180—181° (etilacetát-benzol elegyből). A kiindulási anyagot, vagyis az 1,4-dimetilindol-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: b) 35 g káliumkarbonátot 100 ml acetonban szuszpendálva, az elegy forráspontján visszafolyatással keverünk. Ebbe a szuszpenzióba 20 perc leforgása alatt becsepegtetünk 17,5 g 4-metil-indol-2-karbonsavat [lásd R. Andrisano és szerzőtársai Gazz. chim. ital. 87, 949 (1957)] és 25 ml dimetilszulfátot 150 ml acetonban oldva. A reakcióelegyét 14 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, a csapadékot leszűrjük és acetonnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers 1,4-dimetil-indol-2-karbonsav-metilészter maradékot 120 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal és 60 ml etanollal 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezt követően lehűtjük, pH-2-re beállítjuk, a kivált nyers karbonsavat leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 60°-on szárítjuk. Etilacetát-dioxán elegyből történő átkristályosítás után l,4-dimetil-indol-2-karbonsavat kapunk 236—237° olvadásponttal. 8. Példa. a) 4,0 g 5-butiril-6-metil-benzofurán-2-kar~ bonsavat 0,82 g paraformaldehiddel és 1,64 g d-imetilamin-hidrokloriddal 40 ml dioxánban 5 órán át! keverés közben visszafolyatással forralunk. A reakcióelegyét ezután vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 5-(2-dirnetilaminometil-butiril)-6-metil-benzofurán-2-karbonsav-hidrokloridhöz hozzáadunk 5,0 g nátriumacetátot és 50 ml jégecetet, majd az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A jégecetet ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml vízzel felvesszük és a vizes oldatot tömény sósavval pH-2—3 értékre megsavanyítjuk. A sósavas szuszpenziót egy órán keresztül 20°-on keverjük. Ezután a kivált kristályokat laszívatjuk, etilacetátban oldjuk, az oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés etilacetátból átkristályosítjuk, ami után 5-(2-metilén-butiril)-6-metil-benzofurán-2-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 141— 142°. '" A kiindulási vegyületet, vagyis az 5-butiril-6-metil-benzofurán-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: b) 10,0 g 6-metil-benzofurán-2-karbonsavat [lásd K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)] 30 ml nitrobenzolban szuszpendálunk. A szuszpenziót jéghütés közben adagokban 28,0 g alumíniumkloriddal elegyítjük, miközben a reakció hőmérsékletét 10°-on tartjuk. Ezután 30 perc leforgása alatt ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 9,0 g butirilkloridot. Ezt követően az elegyet 24 órán keresztül 25°-on keverjük, majd 300 g jég és 50 ml tömény sósav keverékére öntjük és a sósavas szuszpenziót két ízben, 300—300 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres oldatokat vízzel mossuk és két ízben, egyenként 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A nátriumhidrogénkarbonátos kivonatot tömény sósavval 2—3 pH-ra beállítjuk és a kapott szuszpenziót egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat leszivatjuk, vízzel mossuk és etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban • bepároljuk. A maradéknak etilacetát-dioxán elegyből történő frakcionált átkristályosításával 5-butiril-6-metil-berizofurán-2-karbonsavat kapunk 155—157° olvadásponttal. 9. Példa. a) Az 1. Példa a) pontjával analóg módon 4,6 g 4,6-dimetil-5-butiril-benzofurán-2-karbonsavból kiindulva 1,0 g paraformaldehiddel és 1,75 g dimetilamin-hidrokloriddal nyers 4,6-dimetil-5-(2-dimetilaminometil-butiril)-benzofurán-2-karbonsav-hidrokloridot kapunk, melyet 5,0 g nátriumacetáttal és 50 ml jégecettel 4,6 di-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A. 2. Példa a) pontjával analog módon 4-metil-indol-2-karbonsavból [lásd. R. Andrisano és szerzőtársai, CA 52, 6313e (1958); Gazz. chim. 2 5 ital. 87, 949 (1957)] 2-mtilén-butirilkloriddal alumíniumklorid jelenlétében nitrobenzolban kapjuk a 4-metil-5-(2-metilén-butiril)-indol-2-karbonsavat, melynek olvadáspontja 194—195° (benzolból). 30 6
