157895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[4,4-di(4-fluorfenil)-butil]-1-[(2,6-dimetilanilinokarbonil)-metil]-piperazin és sói előállítására

SZABADALMI 157895 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY j^Jb^ Nemzetközi osztályozás: JfSBnSk C 07 d 51/64 ISI Bejelentés napja: 1969. V. 13. (EE—1649) •••* -'" ORSZÁGOS Közzététel napja: 1970. IV. 08. •f.ífv,*-..TALÁLMÁNYI HIVATAfc Megjelent: 1971. VIII. 31. Feltaláló: Lévai László vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT., Budapest, mint az Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár jogutóda Budapest Eljárás 4-[4,4-di(4-fluorfenil)-butilJ-l-[(2,6-dimetilanilinokarbonil)-metil]-piperazin és sói előállítására A találmány tárgya eljárás az értékes koronáriatágító hatású hatóanyagként (Arzneimittel-Forschung 17, .1.967, 582—587) ismert 4-[4,4--di-i(4Hfluo;rfenil)-:butil]-il-i[](2,6-i.dimétil-:anilinoka:rbonil)-metil]~piperazin, illetve sói előállítására. \ Előzőleg ismeretes volt olyan előállításmod, amely szerint banzil-piperazint, vagy pipenazint l-Mór-^di(4Jfluo:rfenil)-butannal reagáltatva 1-Jbenziil-4-j[4,4-di(4-fluorfenil)-butil]-J

piiperazin, illetve [4,4-di(4~fluorfenil)-butil]-piperazin keletkezik, melyet a benzil-csoport hidrogenolízise után, illetve az utóbbi vegyületet közvetlenül 2-klóracetil-l,3-xilidinnel reagáltatva kapják a 4-[-4,4-di-(4-fluorfenil)-butil]-l-[2,6-dimetilanilmokarboniiy-metill-piperazin (65 07 312 számú holland bejelentés). Ez a módszer nem előnyös, mivel az 1-klór-4,4-di(4-fluorfenil)-bután oldallánc előállítására a szakirodalomban, beleértve magát az említett szabadalmat is, nem található olyan előállítási/ mód, mely ipari méretben megfelelően kivitelezhető lenne. Az idézett bejelentésben csupán egy példát találtunk, melyben az l-klór-4,4-di(4--fluorfenil)-butannak megfelelő analóg vegyületet úgy állítják elő, hogy az l-klár-4,4-di(4--fluorfenil)-4-butánnák megfelelő analóg vegyületet .katalitikusan hidrogénezik. Az l-klór-4,4-di(4-fluorfenil)-4-bután előállítására irodalmi utalás nem ismeretes. Egysze-10 15 20 25 rűbb analógiák alapján és a fent említett holland bejelentés példájából azonban valószínű, hogy a vegyületet l,il-di(4-flu<orfenil)-butadiénből készítik sósav-addícióval. Utóiblbi termék viszont hosszadalmas és nehézkes módszerrel készül (Acta Ohern. Stand. 18 (9), 1963 pp. 2437— 43, ref. C. A. 60, 1964, 9245 b, f.), az alábbi reateciásorozat útján: Dimetilamino-propilklarid és 4,4'-difluorben- -zofenon Grignard-reakeiójával dimetilaiminopropil-4,4'-difluo.rfemlka;rbiinolt állítanak elő, s ezt sósavas jégecettel l-dimetilamino-4,4'-di(4-fluorfenil)-4-butéi

nné alakítják át. Ezt a vegyületet metiljodiddal kvaternerezik és az így előállított kvaterner sót alkoholos lúggal l,l-di'(4-fluorifenil)J

butadiénné alakítják át. Ez olajos konzisztenciájú anyag, és csak magas-vákuum desztillációval tisztítható. A szintézis előnytelen voltát még az is fokozza, hogy az említett butadiénszármazék sósavaddíciója nem ad egységes terméket, legalább 'két izomer termék keletkezik (Höuben—Weyl: Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. V/3, Halogenverbindungen, G. Thieme VI., Stuttgart, 1962, p. 818). Ily módon a fenti kilenciépéses szintézis, melynek egyes lépései nem egészen tisztázattak, a gyakorlatban nem latszik gazdaságosan meg-30- valósíthatónak. 157895