157891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-helyettesített-kinazolino-származékok előállítására
3 157891 4 sen apoláros oldószerben, pl. benzolban, tokióiban vagy xilolban, célszerűen az elegy visszafolyatási hőmérsékletén végezzük. Előnyösen járunk el oly anódon, hogy a reakciót vízzel nem elegyedő oldószerben végezzük, amikor a lehasadó víz mennyiségének mérésével a reakciót követhetjük. A képződött (I) általános képletű vegyületeket szűréssel, vagy az oldószer lepárlásával különíthetjük el, és ismert módszerekkel, pl. átkristályosítással, vagy sóképzésen keresztül tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savakkal képezett addíciós sóikká vagy kvaterner arrimóniumszármazékaikká alakíthatjuk át. A sóképzéshez szervetlen vagy szerves savakat, így pl. sósavat, kénsavat, ecetsavat vagy p-toulolszulfonsavat használhatunk fel. A kvaterner ammóniumszármazékokat (I) általános képletű vegyületek és a megfelelő szerves vagy szervetlen észter-származékok, pl. alkil-halogenidek vagy alkil-szulfátok reakciójával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket, azok sóit vagy kvaterner ammóniumszármazékait kívánt esetben önmagukban, vagy egyéb gyógyászatilag hatásos és/vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel/ szerekkel együtt a gyógyszerkészítésben használatos vivő- és segédanyagok felhasználásával gyógyszerré alakíthatjuk. E gyógyszerek hatóanyagaiként célszerűen az (I) általános képletű vegyületek és ismert narkotikumok kombinációit alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 1. Vizel választó feltéttel és visszafolyató hűtővel ellátott lombikba 17,5 g (0,1 mól) 2-etil-benzoxazinomt, 10,81 g (0,1 mól) 2-aminometilpiridint és 150 ml benzolt mérünk be, és az oldatot az elméleti mennyiségű víz leválásáig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, a kapott olajos maradékot kevés acetonnal eldörzsöljük,- és a kristályosan kivált terméket vizes etanolból átkristályosítjuk. Fehér kristályos anyag formájában 19,70 g (75%) 2-etil-3-:(4-piridil)-metil-kÍ!nazolin-4-on-t kapunk, o. p.: Ill— 112 C°. 10 15 20 25 30 35 40 45 Elemzés C lßH 13 N : jO képletre (M =-265,31): Számított •%: C= 72,44 H = 5,i6fl N = 15,84 Talált %: 7.2,34. 5,76 15,63 A fenti módon előállított terméket acetonban oldjuk, az oldatot sósavval megsavanyítjuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kapott 2-etil-3-(4-piridil)-metil-kinazoilin-4-on-dihidroklorid 182—183 C°-on olvad. Elemzés C16 IH 15 ÍNS|0.Í2HC1 képletre: (M = 338,24). Számított %: C = 56,82 H = 5,06 N = 12,44 Cl = 20,97 Talált %: 57,í20 5,20 . 12,67 20,66 2. Vízelválasztó feltéttel és visszafolyató hűtővel ellátott lombikba 16,11 g (0,1 mól) 2-metilbenzoxazon-4-t, 13,7 g (0,1 mól) 4-(/Ph:idrazinoetil)-piridint és 150 ml benzolt mérünk be. Az oldatot az elméleti mennyiségű víz leválásáig visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. 22,0 g (80'%) 2--metil-í3^[2H(4^piridil)-etil}-.a, mino-ikinazolin-4-ont kapunk, o. p.: 312—314 C°. Elemzés CigH^O képletre (M = 280,3.3) Számított %:• C = 68,55 H = 5,75 N = 19,99 Talált %: 68,47 5,71 19,89 A fenti módon előállított bázist acetonban oldjuk, és az oldatot sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályos terméket szűrjük és etanol/ éteres kicsapással tisztítjuk. A kapott 2-metil-3--[2-j(4^pi;rid:il)-etil]-amino-kinoxalin-4-on^di)hidroklorid 208—209 C°-on olvad. Elemzés C16 H 16i N 4 0.2H;Cl képletre (M = 353,25) Számított %: C = 54,40 H = 5,1,3 N= 15,86 Cl = 20,08 Talált %: 54,37 5,24 15,68 19,93 A közölt példák szerinti eljáráshoz hasonlóan a táblázatban felsorolt vegyületeket állítottuk elő. I. /táblázat Vegyület (példa) Dózis mg/kg i. p. Allat-Alvásidő, perc Kontroll Kezelt Alvásidő megnyúlása, 25 5 50 10 100 10 6,25 5 12,50 5 25 5 50 5 100 5 8,8 8,8 0 12,6 15,1 + 20 20.0 72,9 + 265 14.2 21,6 + 38 16,4 55,2 + 236 16,4 74,5 + 355 16,6 65,0 + 290 16,6 106,0 + 538
