157862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-lincomicinek előállítására
157862 ban stb. valósítjuk meg, 10 C° és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között. Az így kapott (D.) általános képletű 4-alkilidén-, 4-cikloalkilidén- vagy 4-aralkilidén-l-védőcsoporttal helyettesített-L-prolin- terméket a szokásos módon, általában a reakcióelegy vizes oldatának extr akció jávai nyerjük ki. A nyers termék tisztítására ugyancsak szokásos módszereket, így pl. átkristályosítást vagy kromatográfiás tisztítást alkalmazhatunk, vagy az aminosavból valamilyen könnyűszerrel elkészíthető származékot, így valamilyen amin-sót (pl. diciklohexilamin-sót, vagy hasonlót) képezünk, ezt átkristályosítjuk, majd az aminosavat belőle felszabadítjuk. A (D.) általános képletű savakból katalitikus hidrogénezéssel kaphatjuk az (E.) általános képletnek megfelelő vegyületeket. A hidrogénezést olyan katalizátor jelenlétében végezzük, amely a kettős kötés telítődését elősegíti, ugyanakkor nem okoz hidrogenolízist. Ilyen például a platina, amely valamilyen hordozóra pl. szénre vagy Dowex-1 ioncserélő gyantára, illetve hidroxid-ciklusban levő térhálós szerkezetű polisztirol-trimetil-benzilammónium-gyantára felvitt állapotában igen alkalmas. Az (V.) általános képletű kiindulási anyagokat kívánt esetben a (C), (D.) vagy (E.) képletű savakkal aeilezhetjük, így a megfelelő (II.C), (II.D.) és (U.E.) képletű vegyületeket kapjuk, a (II.C.) képletű vegyületeket valamely Wittig-reagenssel történő kezeléssel (II. D.) képletű vegyületekké alakíthatjuk át, utóbbiakból hidrogénezéssel a (U.E.) képletű vegyületeket kaphatjuk, a fentebb megadott módszerekkel. Mind a (D.) képletű savból, mind a (II. D.) képletű acilátból hidrogénezéssel a cisz- és transz-izomerek elegyét kapjuk, amelyet kívánt esetben ellenáramú megoszlatással vagy kromatográfiás úton választhatunk szét. Azokat a (B.) általános képleteknek megfelelő kiindulási savakat, melyekben R3 hidrogénatomot képvisel, a (D.) vagy (E.) képletű savakból kaphatjuk palládium-katalizátor (pl. szénre lecsapott palládium) jelenlétében végzett hidrogenolízissel. Ugyanezzel a1 módszerrel alakítjuk át a (II.D.) és (U.E.) képletű vegyületeket oly (II.B.) képletű vegyületekké, melyekben az R3 szubsztituens hidrogénatomot jelent. Azokból a (B.) képletű kiindulási savakból, illetve (II.B.) képletű vegyületekből, melyekben R3 szubsztituens hidrogénatomot képvisel, az előbb megadott módszerrel kapjuk azokat a (B.) illetve (II.B.) képletű vegyületeket, melyekben R;j HR^-csoportot jelent. Az (A.) vagy (B.) képletű kiindulási savakat a (D.) vagy (E.) képletű savakból úgy kapjuk, hogy az utóbbiakat a Z csoport eltávolítása céljából ecetsavas közegben hidrogénbromiddal kezeljük, majd a nitrogénhez kötött hidrogént a már megadott módszer segítségével HR2 -csoportra kicseréljük. Ugyanezzel a módszerrel a (II.D.) és (U.E.) képletű vegyületeket a (ILA.) illetve (II.B.) képletű vegyületekké alakíthatjuk át. Néhány (II.) általános képletű kiindulási vegyületet bioszintetikus úton állíthatunk elő. A lincomicin nevű antibiotikum, azaz metil-6,8-didezoxi-6-(transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamidoJ-l-tio-D-eritro^a-D-galakto-ofctopiranozid a 3,086.912 lajstromszámú USA szabadalom szerint nyerhető bizonyos lincomicint ter-5 melő aktinomiceták (sugárgombák) fermentációs termékéből. Ennek szerkezetét a (VI.) képlet ábrázolja, ebben R és R3 metilgyök, —RíH propilgyököt képvisel. A lincomicin B, vagyis metil-6,8-didezoxi-6-(transz-l-metil-4-etil-L-2-pirroli-10 dinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid [a (VI.) képletben R és R3 metilgyököt, —RíH etilgyököt képvisel], ugyanezen mikroorganizmus fermentációs terméke, ha azt a 3,086 912 lajstromszámú USA szabadalomban 15 leírt eljárással tenyésztjük. A lincomicin C-t (S-etil-S-demetillincomicin) vagyis etil-6,8-didezoxi-6-(transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxaniido)-l-itdo-D-eritro-a-D-galákto-aktopiiranozidot [a (VI.) képletben R etilgyököt, —RíH 20 propdlgyököt, R3 metilgyököt jelenít), úgy kapjuk, hogy a 3,086 912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt eljárást ethionin hozzáadásával és jelenlétében valósítjuk meg. A lincomicin D-t, vagyis metil-6,8-didezoxi-6-(transz-4-propil-L-2-25 -pirrolidiníkairboxamido)-l-'tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot [a (VI.) képletben R metilgyököt, —RjH propilgyököt, R3 hidrogénatomot képvisel], úgy kapjuk, hogy a 3,086 912 lajstromszámú USA szabadalom szerinti fermentációs 30 eljárást hozzáadott a-MTL (metil-a-tiolincosamidin) jelenlétében folytatjuk le. Az a-MTL, vagyis metil-6-amino-6,8-didezoxi-D-eritro-l-tio-a-D-galakto-oktopiranozid, a lincomicin hidrazinolizise útján nyerhető a 3,179.595 lajstrom-35 számú USA szabadalom szerint. N~demetil-lin-eomicin B, vagyis metil-6,8-didezoxi-6-(tr>aniS'z-4-etil-L-pirrolídinkarboxaniido)-l-tio-D-e:ritro--a-D-galakto-oktopiranozid [a (VI.) képletben R metilgyököt, —R|H etilgyököt és R3 hidro-40 giént jielent] is képződik, ha a 3,086 912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt fermentációs eljáráshoz a-MTL-t adunk. Hasonlóképpen lincomicin K-t, azaz etil-6,8-di-45 dezoxi-6-(transz-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l^tio-D-eri(troHa-D-galiaikto-oktopiranozidot [a (VI.) képletben R etilgyököt, —R|H propilgyököt, R3 hidrogénatomot képvisel] kapunk, ha a 3,086.912 lajstromszámú USA szabadalom-50 ban leírt fermentációs eljárást hozzáadott a-ETL (etil-a-tiolincosamidih) jelenlétében folytatjuk le. Az a-ETL, azaz etil-6-amino-6,8-didezoxi-litio-D-eritro-a-D-ga;liakto-ok ! topiranozid, a lincomicin C hídrazinolízisével kapható. S-etil-55 -S,N-didemetillincomicin B, azaz etil-6,8-didezoxi-6-(transz-4-etil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro^a-Digalakito-olkitopiirianozid [a (VI. képletben R és —RíH etilgyököt, R3 hidrogénatomot jelent] is keletkezik, ha a 3,086.912 lajs-60 tromszámú USA szabadalomban leírt fermentációs eljárást a-ETL hozzáadásával folytatjuk le. Az előbb említett N-dezmetil-származékok, melyek a 3,086.912 lajstromszámú USA szabadalom szerinti fermentációs eljárással a-MTL, illetve 65 a-ETL hozzáadásával nyerhetők, példaképpen 3
