157856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-atomon tercier-butoxikarbonil-gyökkel helyettesített hidrazin vagy aminosav előállítására

157856 3 4 butoxi'karbonil-aminosavák előállítására szolgáló eljárás. A találmány magában foglal ezen belül egy előnyös eljárást a tereier-butoxikarbonilező szerként használható, a tercier-butil-azido-formiát szintézisben fontos intermedier előállítására, továbbá eljárást nyújt aminsavaknak tercierbutoxikarbonilezésére. Mindezeket az alábbiakban ismertetjük részletesen. A találmány szerint, hidrazint vagy egy aminovasat tercier-butoxikarbonil-kloriddal reagáltattunk vizes köziagfoen áltlaláölan —10 C° és 30 C° között. A tieraier-bütoxilkanbonil-klotnid előállítható az ismert eljárással, pl. tercier-butilaíkohol és foszgén reakciójával szerves oldószerben — éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban — tercier aminők pl. piridin, a-pikolin, y-pikolin, trietilarain, dimetilanilin, jelenlétében vagy ezek nélkül, általában —60 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten. Bár a tercier-butoxikarbonil-klorid izolálás után is reakcióba vihető hidrazinnal vagy aminosavakkal, a gyakorlatban előnyösebb az oldatát alkalmazni. Ha tercier-butoxikarbonil-kloridot hidrazinnal reagáltatunk, ez utóbbi víztartalmú —, azaz hidrazin hidrát alakjában is alkalmazható. A reakció 0 C° körüli hőmérsékleten hajtható végre előnyösen, az ismert eljárás esetén alkalmazandó igen alacsony hőmérséklet nem szükséges. A reakciőközeg szerves oldószer, célszerűen éter vagy toluol lehet. A tercier-butoxikarbonil-hidrazid kitermelés rendszerint 70% vagy még magasabb az alapanyagként felhasznált tercier-butilalkoholra számítva. c Ha a tercier-butoxikarbonil-kloriddal reagáló vegyület aminosav (pl. alanin, arginin, aszparagin, aszparaginsav, risztéin, cisztin, glutamin, glutaminsav, glicin, hisztidin, hidroxilizin, hidroxiprolin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, norleucin, nanvalin, «rniitfa, fanjllaülainin, prolin, szerin, treomin, tiironáin, taipitoífám, tirozöai, Valin) alkálifém sója alakjában alkalmazhatjuk. így az aminosav karboxilcsoportját alkálifémhidroxiddal közömbösítjük. Az alkálifém alkoxidja vagy hasonló származéka még a tercier-butoxikarbonilezési reakciót megelőzően az aminosavval sót képez. A reakció végrehajitása előnyösebb savmegkötő anyagok — pl. piridin, trietilamin, nátriuni-bikarbonát, nátrium-karbonát, nátriumhidroxid, alkálifám-hidroxid vagy egyéb bázis — jelenlétében. A tercier-butoxifcarbonil-aminosav származék aminosavra számolt, megközelítően kvantitatív kitermeléséhez szükséges, hogy a tercier-butoxi'karbonil-kloridot kb. 50% feleslegben alkalmazzuk. Amint a fenti leírásból egyértelműen kitűnik, a találmány szerinti eljárás peptid-szintézisekben alapanyagként vagy intermedierként alkalmazható tercier-butoxikarbonil4iidrazid és tercier-butoxikarbonil-aminosavak figyelemre méltóan jó kiterimieléssel történő előállítására vonatkozik olcsó, tercier-butoxikarbonil-klorid felhasználása útján. A találmány gyakorlati és eddig ismert legelőnyösebb foganiatosítási módjait az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa: 3 mól foszgén 3,5 liter áteres oldatához 185 g (2,5 mól) tercier-butilalkoholt adunk, majd a keveréket —20 C° 40 C°-ra hűtjük le. Ezután 2,5 mól piridkiit 1000 ml éterben oldva keverés közben csepegtetve hozzáadunk és az így kapott oldatot —20 C° hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. A melléktermékként képződő piridin hidrokloridoit szűréssel eltávolítjuk és kis menynyiségű éterrel kimossuk. A mosásra használt étert hozzáöntjük a szűrlethet és —10 C° hőmérsékleten vákuumdesztillációval eltávolítjuk a foszgén és éter felesleget. Az így elkészített tercier-butoxikarbonil-klorid éteres oldatát (900 ml) —20 C° hőmérsékleten tároljuk. 500 ml éterhez 250 g (4 mól) 80%-os hidrazinhidrátoit adunk, és a kapott keveréket + 2 C°— —2 C° hőmérsékletre hűtjük. Majd a fentiek szerint készített éteres tercier-bütoxikarbonil klorid oldatból kb. 350 ml-t (tercier-butilalkoholra számítva 1 mól) éterrel 1000 ml-re hígítunk és 3 óra alatt erőteljes keverés közben hozzácsöpögtetjük. Ezután további 2 órán át folytatjuk a keverést —26 C°.— +2 C° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegy éteres — és vizes fázisát szétválasztjuk. Az éteres fázist háromszor 150 ml telített nátriumklorid-oldattal átmossuk. A vizes fázist és a mosó oldatot összeöntjük és háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 50 ml telített nátriumklorid-oldattal átmossuk, majd az előbbiek szerint kapott éteres fázishoz adjuk hozzá. A teljes éteres oldatot megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 98 g nyers tercier-butoxikarbonil-hidrazidot kapunk, (op. 38—40 C°) A nyers termékből vákuumdesztillációval- nyerhetjük a tiszta tercier-butoxikarbonil-hidrazidot (92 g), amelyet már nem szükséges hidegen tárolni. Op: 39,5—41,5 C°. Kitermelés: 70,5%. Analízis adatok: C5H12N2O2 képlet alapján számolt N tartalom: 21,20%; mért N tartalom 20,95%. 2. példa: 100 ml normál nátriumhidroxid oldatban 0 C° hőmérsékleten tartva, 13,1 g (0,1 mól) L-leucint oldunk fel, majd 30 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. A kapott oldathoz, keverés közben, —3 C° + 3 C° közötti hőmérsékleten, 36 ml — az 1. példában leírtak szerint készített — éteres tercier-butoxikarbonil-klorid (tercier-butilalkoholra számítva 0,1 mól) oldatot és 50 ml 2n nátriumhidroxid oldatot csepegtetünk úgy, hogy a reakciőközeg állandóan lúgos kémhatású legyen. Ezután 1 órán át keverjük az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten. A reakció elegy pH-ját 3%-os só-10 15 20 25 Sü 35 40 45 50 55 60 S