157806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrazon-N-ditiokarbonsavészterek előállítására
3 157806 4 (III) képletű ditiokarbazinsavészterből ekvivalensnél nem nagyobb mennyiséget alkalmazva. A képletben R1, R 2 és R 3 jelentése a fent közölt. A reakciót külön oldószer alkalmazása nélkül végezhetjük. Oldószeres reakció esetén a víz, valamely egyenes vagy elágazó szénláncú alikohol, éter, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilfarmamid, dimetilszulfoxid, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alifás vagy aromás szénhidrogének, stb., vagy keverékük reakcióközegként alkalmasnak bizonyult. Különösen előnyösnek bizonyult az a találmány szerinti eljárásváltozat, amely szerint a reakciót oldószerként magában az oxovegyület és/vagy a ditiokarbazinsavészter előállítási elegyében, külön izolálás nélkül, hajtjuk végre. Ez esetben az oldatok oldószereinek nem feltétlenül kell egymással elegyedőknek lenniök. A reakciót homogén vagy heterogén fázisban hajthatjuk végre, esetenként szobahőmérséklet alatti, szükség esetén közönséges hőmérsékleten, vagy a kondenzációs reakció meggyorsítása érdekében előnyösen 30— 100 C° között tartjuk. A reakcióhoz legalkalmasabb közegnek a forró metilalkohol, etilalkohol és izopropilalkohol mutatkozott, amely esetékben az oxo-vegyület reakcióképességétől függően 50—60 perc közötti reakcióidő elegendőnek mutatkozott. Előnyös reakciókészség esetén, főleg ipari méretben a reakciót hűtés közben Végezzük, és a kondenzáció teljes lejátszódását az alkohol forráspontig történő emelésével biztosítjuk. Eljárhatunk azonban a találmány szerinti módon úgy is, hogy valamely (II) képletű oxovegyületat, illetve valamely a találmány szerinti reakció közben (II) képletű vegyületté bontható káliumbiszulfit-, nátriumbiszulfit-vegyületét, diacetált, diacetátot vagy pedig ugyancsak a (II) képletű oxovegyületté alakítható geminális dihalogenidet valamely (IV) képletű ditiokarbazin-sóval kondenzálunk, célszerűen az egyik, vagy mindkét reagens előállítási elegyében, s a keletkező (V) képletű vegyületet önmagában ismerétes módon alkilezzük, vagy aralkilezzüik. A képletekben R1 és R 2 jelentése változatlanul a fent közölt, Z pedig valamely alkáli-, alkáliföldfém-, ammónium-, vagy hidrazinium-kationt jelent. Előnyös a reakciót heteT rögén fázisban végrehajtani. Az az eljárásváltozat is célszerűnek bizonyult, amely szerint a találmány szerinti kondenzációt és alkilezést, ill. aralkilezést oldószerként vízben, valamely egyenes vagy elágazó láncú 'kis szénatomszámú alkoholban, vagy keverékükben, 0—-100 C° közötti hőmérsékleten végezzük,, mégpedig a vízlehasadásos kondenzációt az oxo-vegyület re-' akciókészségétől függően 20 és 80 C° között, az alkilezést, ül. aralkilezést pedig az alkalmazott alkilező vegyület reakciókészségétől függően 0 és 50 C° között hajtva végre. Ugyancsak a találmány szerinti módon úgy is végezhetjük az (I) képletű vegyület előállítását, hogy valamely (VI) képletű hidrazont nátriummal, káliummal, nátriumamiddal, vagy nátriumhidriddel reagáltatunk, a kapott (VII) képletű vegyületet széndiszulfiddal hozzuk reakcióba, s az így kapott (V) képletű vegyületet •— a képletekben R1 és R 2 jelentése ugyancsak a fentebb 5 közölt, X pedig nátriumot vagy káliumot jelent, •— alkilezzük vagy aralkilezzük. Az előbbi, vagy bármely más, tetszés szerinti módon előállított (VII) ált. képletű vegyületből úgy is előállíthatjuk a találmány szerinti ve-10 gyületet, hogy a (VII) ált. képletű vegyületet valamely (VIII) képletű klórditio-hangyasavészterrel reagáltatjuk. A képletekben R1, R 2 , R 3 és X jelentése ugyancsak a fentebb közölt. 15 A találmány szerinti (VII) általános képletű vegyület tiofoszgénnal történő reagáltatása, s az így kapott (IX) képletű származék (X) képletű merkaptiddal való továbbreagáltatása útján is (I) képletű származékot kapunk. Rí, R2, R3, X 20 és Z jelentése a képletekben változatlanul a fent-megadott. Célszerűen külön izolálás nélkül hajtjuk végre a két reakciót. Végül a megfelelő (I) képletű vegyületet kapjuk akkor, ha a (VI) képletű hidrazont 150 C° 25 alatti hőmérsékleten (XI) általános képletű dialkil-, vagy diairalkil-tritiokarbonáttal reagáltatjuk. A képletben R4 szubsztituálatlan alkil-, vagy aralkü-gyököt jelent. Célszerű a reakciót 60—100 C° közötti hőmérsékleten végezni. Elő-30 nyös a (XI) képletű reagenst feleslegben adni. A fenti eljárások bármelyikével előállított (I) képletű vegyületet, vagy több (I) képletű vegyület adagolt keverékét, kívánt esetben más 35 gyógyhatású és/vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel társítva, a gyógyszeríkészítésben szokásos oldó-, vivő-, hígító-, és egyéb segédanyagokkal külsőleg alkalmazható, vagy perorális, illetve parenterális gyógyszerkészítménnyé alakíthat-40 jük. A szokásos gyógyszerformák között — vegyületeink általában savérzékenyek — különösen előnyösnek.találtuk az intestinosolvens drazsé formában történő elkészítésüket. A (II) általános képletű ditiokarbazinsavésztereket vagy 45 úgy állítjuk elő, hogy hidrazinhidrát fölösleg jelenlétében széndiszulfiddal reagáltatunk és az így keletkezett és izolált (III) általános képletű ditiokarbazinsav-sót vizes, vizes-alkoholos, vagy alkoholos közegben valamilyen alkilező- vagy 50 alkenilezőszerrel észterré alakítjuk (J. Cham. Soc. 119, 1921 p. 764, J. Prakt. Chem. 93, 1916 p. 59, J. Org. Chem. 54, 1954 p. 733, J. Chem. Soc. 1952 p. 2959, J. Indian Chem. Soc. 3, 1926 p. 148, USP 3 261 858), vagy pedig saját mód-55 szerünkkel, egykészülékes eljárást alkalmazva, a hasonlóan készített ditiokarbazinsav-só oldatához adjuk hozzá az alkilező-, ül. aralkilező szert. A (III) általános képletű ditiokarbazinsavész-60 terek közül a szakirodalomban a K-só (J. Prakt. Chem. 93, 1916, p. 59), az NH4 -só (J. Chem. Soc. 119, 1921, p. 764) és a hidrazónium-só (J. Org. Chem. 54, 1954, p. 733, Ber. 27, 1894 p. 58, J. Prakt. Chem. 52, 1895, p. 486, Mikrochim. 65 Acta 1959, p. 481, J. Chem. Soc. 121, 1922, p. 2
