157770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-nikotinolil-indolil-ecetsav-származékok előállítására

157770 kező egyszeri termikus bontással is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik lehetséges kiviteli módja értelmében az (I) általános képletű Innikotinoil-^ndolüecateav-származékokait a csatolt1 rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő 1 -nikoftiooil J24iMm-3-hidix>xá-3-á.ndolilecetsav-száirimazékoik—: e képletben R1

jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R3 pedig hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel — dehidratálása vagy dehidratálása és egyidejű hidrolízise útján állíthatjuk elő. Ezt a reakciót általában valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, 70—-200 C°-on történő hevítés útján folytatjuk le. Ha a reakció nem megy végbe simán, akkor a reakcióelegyet valamely, a vízzel azeotróp elegyet képező oldószer (pl. benzol, toluol vagy xilol) jelenlétében azeotrópos desztillációnak vethetjük alá, vagy valamely alkalmas dehidratálószert, pl. foszforsavanhidridet adhatunk a reakcióelegyhez a reakció végbemenetelének elősegítése céljából. Olyan esetekben, amikor R3

helyén terc. butilcsoport vagy más hasonló alkilcsoport áll, a reakciót valamely arilszulfonsav jelenlétében is lefolytathatjuk; ily módon az észter-kötés gyorsabban hasad fel és így könnyebben juthatunk a kívánt szabad savhoz. A találmány szerinti eljárás egy további lehetséges kiviteli módja értelmében oly módon is előállíthatók az (I) általános képletű 1-nikotinoil-3-indolilecetsav-származékok, hogy valamely (IV) általános képletű l-nikotinoil-2,3-dihidro-3--indolil-ecetsav-származékot valamely erre alkalmas szerves oldószerben, oxidálószer, mint klóranil, szeléndioxid vagy halogén jelenlétében 40—150 C° hőmérsékleten dehidrogénezünk; a (IV) általános képletben R1 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel. Előállíthatók az (I) általános képletű 1 nikotinoil^3-indoliileoetslav-szárm]a2ékok a találmány szerinti eljárás egy további lehetséges kiviteli módja értelmében az alábbi kétféle oxidációs reakció valamelyike útján: a) Valamely (V) általános képletű 1-nikotinoü-3-indolil-acetaldehid-származékot — ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — a megfelelő szabad savvá oxidálunk. Ezt az oxidációs reakciót káliumpermanganát, hidrogénperoxid, szerves persavak, ezüstoxid, szeléndioxid vagy rézhidroxid oxidálószerként való alkalmazásával folytathatjuk le; az említett oxidálószerek közül rendszerint a káliumpermanganát és az ezüstoxid bizonyulnak legelőnyösebbeknek. b) Valamely (VI) általános lképletű l^nikotinoil-3-indolil-etanolt — e képletben R1 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — permánganáttal vagy kromáttal a megfelelő indolilecetsav-származékká oxidálunk. A találmány szerinti eljárás egy további kiviteli módja értelmében oly módon is előállíthatók 5 az l-4nikotinoil-2-imetil-5-al!koxi-3-indolilecetsavak, hogy egy (VII) általános képletű 3-(2'-nikotinoilamino-5'-alkoxifenil)-levulinsavat •— e képletben R1 rövidszénláncú alkilgyölköt képvisel

— valamely erre alkalmas oldószerben, felemelt hő-10 mérsékleten valamely szervetlen savval, pl. ásványi savval, mint sósavval kezelünk. A fenti reakció 40 C° és 120 C° közötti, előnyösen 60—90 C° hőmérsékleten folytatható le. 15 A reakció befejeződése után a reakcióelegyet semlegesítjük és betöményítjük, vagy pedig semlegesítés után valamely erre alkalmas oldószerrel extraháljuk, az oldatot szárítjuk és betöményítjük vagy szárazra bepároljuk. Az így kapott 20 nyers terméket azután éterből, acetonból vagy aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk, amikor is tisztított állapotban kapjuk a kívánt terméket. A találmány szerinti eljárással előállítható 1-nikoitinoil-2-(m©til-5-a!Dkoxi-indolileoetsavafc új 25 termékek, amelyek) azí eddigi irodalomban nem voltak ismertetve. Az alábbi táblázatban és az ezt követő ismertetésben összefoglalt farmakológiai kísérleti eredmények világosan mutatják, hogy ezek a vegyületeik igen jó anitiflogisztikus hatást 30 mutatnak, rendkívül kis toxikusság mellett, így terápiás szélességük az isimért hasonló farmakológiai tulajdonságokat mutató gyógyszerekéhez viszony'tva rendkívül nagy. 35 40 45 50 Táblázat Hatás: 50%-«s gátló adag Terápiás LD50 szélesper os, karflaper os ség Vegyület ganinödiémá-1 héten, belül LDgfl/ 50%-as val mg/kg gátló szemben, adag mgßkg Indám at aoin 9,2 <60 <6,5 Fenilbultazan 145 680 4,7 N-niifcotinail-2Hmetil-5--metoxi-3-inddliI-ecetsav 80 >1500 >18,8 55 Az eddig előállított nem-szteroid jellegű gyulladásgátlószerek sorában az indometacin mutatkozott a leghatásosabbnak, toxikussága azonban „ szintén igen nagy. A jelen találmány feltalálói azt tapasztaltiák, hogy 100 'mg/kg Indometacin orális beadása esetén asz állat ürülékébein erős belső vérzés nyomai tapasztalhatók. Egyes esetekben már mintegy 20 mg/kg orális adagok beadá-65 sa esetén is megfigyelhető volt ez a hatás. Emel•>