157734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az injekciók fájdalomkeltő hatásának csökkentésére

157734 képezett addíciós sóik legalább egyikét adjuk, akkor az így készített injekció teljesen mentes lesz a mellékreakcióktól, mint a beadás esetén fellépő fajdalom vagy sokk fellépésétől. Meglepő, hogy az említett bázisos aminosavak és savakkal képezett addíciós sóik oly mértékű hatással rendelkeznek az injekciók beadásakor fellépő fájdalom kiküszöbölése terén, amilyen még a fájdalomcsillapító szerek, mint a benzilalkohol, vagy a helyi érzéstelenítőszerek, mint a prokain injekció-adalékként való alkalmazásával sem volt elérhető. így tehát a jelen találmány lényeges jellemvonása az, hogy bizonyos bázisos aminosavak és savakkal képezett addíciós sóik eddig ismeretlen, meglepő és igen értékes tulajdonságának a felismerésén alapul. Az injekció beadási helyén fájdalomérzést kiváltó gyógyszerek példáiként elsősorban a B-vitamin csoportbeli vegyületek, származékaik és sóik, mint a Bi-vitamin-hidroklorid, tiamin-tetrahidrofurfurildiszulfid („Fursultiamine") ennek hidrokloridja, a N-[l-(l,3-oxatián-2-oxo-4-ilidén)-etil] -N- [(4-amino-2-metil-5-pirimidil)-metilj-formamid („Cycotiamine ) hidrdklorid, O-butiril-tiamin-diszulfid-hidroklorid, a kokarboxiláz nátriumsója, B2-vitamin-hidroklorid, riboflavin-foszfát, flavin-adenin-dinukleotid, nikotinsavamid stb., C-vitamin és sói, glutation és sói, klóramfenikol-szukcinát, citromsav-pufferoldat és hasonlók említhetők. A találmány szerinti eljárással előállításra kerülő injekciós készítményekben a Bj-vitamin- és B2-vitamin-csoportbeli hatóanyagokat az injekció-oldattérfogatára számítva 0,25—5 súly/tf.%, a C-vitamin- és súly/tf.%, a glutationt és sóit 3'—20 súly/tf.%, a nikotinsavamid-típusú hatóanyagokat 1—10 citromsav-pufferoldatot pedig a citromsavra számítva 0,25—3 súly/tf.% koncentrációban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás azonban alkalmazható bármely más olyan gyógyszer esetében is, amely fájdalmat vált ki injekció útján történő beadáskor. Ha az ilyen gyógyszerekhez az injekció elkészítése során az említett aminosavak vagy addíciós sóik legalább egyikét adjuk, akkor oly injekciós készítményeket kapunk, amelyek beadás esetén fájdalmat egyáltalán nem vagy csupán lényegtelen mértékben okoznak. A fájdalomkeltő hatástól mentesített injekciós készítményeket a találmány értelmében általában oly módon állítjuk elő, hogy a gyógyszert és az említett aminosavat vagy annak addíciós sóját injekció céljaira alkalmas vízben oldjuk. Adhatunk az ilyen injekciós készítményekhez egyéb olyan adalékokat is, amelyek a találmány szerinti céllal nem állnak ellentétben ill. azt nem zavarják; ilyen adalékok lehetnek pl. a pH-érték beállítására szolgáló anyagok, stabilizálószerek, tartósítószerek és más, injekciós készítményekben szokásos adalékok. Az injekciókat készíthetjük a találmány szerinti eljárással akár az ún. egyfolyadékos alakban — amelynél a gyógyszert és az említett aminosavat vagy annak sóját együtt, ugyanabban a folyadékban oldjuk — akár kétfolyadékos alakban — amikor a gyógyszert és az aminosavat ill. ennek sóját különkülön, vízben oldva, két ampullába zárjuk vagy 5 poralakban helyezzük el a kétféle anyagot két külön ampullába és ezek csak a felhasználáskor kerülnek egymással elegyítésre. A találmány szerinti eljárás céljaira bázisos aminosavként •— amint ezt_ fentebb már leírtuk 10 — arginin, lizin vagy ornitin, vagy pedig ezek nem toxikus savakkal képezett addíciós sói, pl. a hidrokloridok alkalmazhatók. Ha a találmány szerinti eljárásban két vagy 15 több ilyen aminosavat kombinálunk, akkor ezek akár szabad bázis, akár addíciós só alakjában, akár pedig vegyesen alkalmazhatók, tehát szabad bázis és szabad bázis, addíciós só és addíciós só, vagy pedig szabad bázis és addíciós só 20 kombinációja alakjában. Az említett bázisos aminosavakat a Bj-vitamin- vagy B2-vitamincsoportbeli hatóanyagokat ill. citromsav-puffert tartalmazó készítményekben az injekció-oldat térfogatára számítva 2—20 súly/tf.%, előnyösen 25 2—5 súly/tf.% mennyiségi arányban, a C-vitamin- ill. nikotinsavamid-típusú hatóanyagokat tartalmazó készítményekben 2—10 súly/tf.% mennyiségi arányban és a glutationt vagy ennek sóit vagy klórarnfenifcol-szukcinátot tartalmazó 30 készítményekben 2—20 súly/tf.%, mennyiségi arányban alkalmazzuk. Kívánt esetben azonban alkalmazhatjuk az említett bázisos aminosavakat a fent megadottnál lényegesen nagyobb mennyiségi arányokban is, anélkül, hogy 35 ezzel bármilyen hátrány járna, minthogy az említett aminosavak sóik önmagukban nem toxikusak. Az alábbiakban ismertetjük azoknak a kísérleteinknek az eredményeit, amelyeket a talál-40 mány szerinti eljárással készített injekciós készítményekkel kaptunk, a készítmény intramuszkuláris beadása esetén tapasztalt fájdalomkeltő hatásnak a találmány szerinti készítmények esetében való hiánya szempontjából. 45 1. kísérlet Az injekciók beadása esetén tapasztalt fájdalomreakció kutyákon. 50 Egy szájkosárral ellátott kutyát hasára fektettünk és lábait oly módon rögzítettük, hogy a kutya a fejét szabadon mozgathassa. Az állat hátától a hasa felé a szőrt lenyírtuk és a lenyírt bőrfelület bármely részén 0,1 ml térfogatú in-55 jekciókban, tuberkulin-tű segítségével, intrakutan úton adtuk be a különböző vizsgálandó készítményeket. A kutya fájdalom-reakcióit az alábbi skála szerint értékeltük: 60 — 65 : nincs reakció + . : remegés és a fülek hegyezése + + : az arc elfordítása -|—|—h : ugatás, harapási kísérlet + H—[-+: ugatás és harapási vagy kitörési kísérlet 2