157728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroazepin-származékok előállítására

3 157728 4 A találmány szerinti eljárásban Lewis-savként például a következők jönnék tekintetbe: antimoh-(V)-Jklorid, vas-(III)^klorid, tellur-(II)-4dorid, .ón-(IV)-kioirid, t,itán~(IV)-Worid, telííur-(IV)-klorid, bizmut-(III)-kloirid, cinkklosrid és különösen az aiumíniumklorid, valamint a megfelelő bromidok és jodidok, továbbá bórtrifluorid vagy bórtriklorid, fluorhidrogén, kénsav, foszforpentoxid vagy polifoszforsav. A Lewis-isavakat közönségesen 0,05-—5 mól%, előnyösen 1—1,5 mól% mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. A Lewis-savakkal végzett reakció hőmérséklete 100—300 C°, előnyösen 150—250 C°. A keletkezett 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-foenzazepinek elkülönítése céljából a reakcióelegyet ezután valamilyen bázissal, előnyösen szervetlen bázissal, például egy alkálihidroxiddal, így nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, vagy pedig alkáliföldfém-oxiddal elegyítjük. A II. általános képletű vegyületeknek a reak-.. ciója Lewis-savafckial általában nem kívánja meg oldó- vagy hígítószer használatát. Kívánt esetben azonban oldószertként alifásszénhidrogént, így heptánt vagy ciiklóhexánt, nitráit szénhidrogéneket, így nitrometánt, nitrociklohexánt vagy niitrobenzolt; vagy halogénezett szénhidrogéneket, így tetraklórmetánit, etilénkloridot, metilénkloridot, o-diklór-benzolt, továbbá széndiszultfiidőt alkalmazhatunk. A II. általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely III. általános képletű aziridin-származékra — e képletben Rj—Rf, jelentése az I. képletnél megadott — önmagában véve ismert módon egy halogénhidrogént addicionálunk. A III. általános képletű vegyületeket a 830 048 sz. német szabadalommal, vagy Herbert Bestián, Ann. 566, 238—239 old. közleményével analóg módon alfa, béta-alkiléniimineknek valamilyen alkálifém jelenlétében sztirolokra történő addicionáltatásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti ölj arás lehetővé teszi 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepineknek egyszerű és olcsó módon jó kitermeléssel és -magas tisztasági fokkal történő előállítását. Különös előny, hogy az ehhez szükséges kiindulási anyagok jól hozzáférhetők. A találmány szerint előállítható 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinek részben ismertek (P. Ruggli és szerzőtársai loc. cit.). Az I. általános képletű ismert és új vegyületek mint gyógyszerek közbenső termékei nagy jelentőségűek. Az I. általános képletű vegyületeket például vérnyomást csökkentő (antihipertenzív) 'tulajdonságú N-guanidinalkdl-«zármazékok előállításánál és a helyettesítetlen 2,3,4,5-tetrabidro-lH-3-benzazepint hipoglikémiás hatású arilszulfonil-karbamidok (perorális antidiaibétikumok) előállításánál közbenső termékként használhatjuk. Az I. általános képlet alá tartozó eddig nem ismert 7-klor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-foenzazepin és ennék sói orális és parenterális alkallmazásmód esetén anorexigén hatást mutatnak fel. 5 Az anorexigén hatást az elhízás kezelésére patkányokon mutattuk ki Spengler és Wase módszere alapján [Helv. Physiol. Pharmac. Acta 15, 444—449 (1957)] a naponkénti táplálékfelvé-10 tel 'meghatározásával. Már csekély mennyiség, pl. 10 mg/fcg, orálisan alkalmazva jelentősen gátolja a táplálék felvételét, Intraperitoneális alkalmazási mód esetén ugyanilyen anorexigén hatás már 5 mg/kg "dózissal is elérhető. 15 A találmány szerinti eljárással kapott 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepineket kívánt esetben, a szokásos módon, szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká alakítjuk át. 20 Például a 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazep'in valamilyen szerves oldószerrel készült oldatát a sókomponensként kívánt savval vagy ennek oldatával elegyítjük. Előnyösen olyan szerves oldószert választunk a reakcióhoz, mely-25 ben a keletkezett só nehezen oldható, ezáltal azt szűrés útján elkülöníthetjük. Ilyen oldószer például az aceton, a métiiletilketon, az aceton-netanol, a metanol-éter vagy az etanol-éter elegy. 30 Gyógyszerként történő alkalmazás céljából a szabad bázis helyett annak gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sóját is alkalmazhatjuk, vagyis olyan savakkal képezett sókat, melyek anionjai a szóba jöhető adagolás mellett nem to-35 xikusak. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként félhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem vagy csak kevéssé higroiszkóposaik. A 7Jklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinnej. történő sóképzésre például a következő 40 savakat hasznaiba tjük; hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulf onsav, ibéta-hidiroxietánszulf onsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, boirostyánkősav, fumársav, maleinsav, 45 benzoesav, szálicilsav, fenileeetsav, mandulasav és embonsav. Az új hatóanyagokat perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk. A napi adag a 50 szabad bázisokból vagy ezek gyógyszerészetilleg elviselhető sóiból 25—200 mg felnőtt betegek számára. Az adagolási egységekre osztott alkalmas gyógyszerformák, így drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen 5—50 nig-ot 55 tartalmaznak valamely találmány szerinti hatóanyagból vagy árunak gyógyszerészetileg elviselhető sójából. A perorális alkalmazásra szolgáló adagolási 60 egységekre osztott gyógyszerformák hatóanyagként előnyösen 1—90%-nyi mennyiségben tartalmazzák a 7-klór-2,3,4,5~tetrahidro-lH-3-bei

nzazepint, vagy 'ennek a vegyületnek valamilyen gyógyszerészetileg elviselhető sóját. A készítmé-65 nyék előállítása céljából a hatóanyagot például 2