157671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo(2,1-b)-tiazol rezolválására
157671 15 16 Amikor a [hőmérséklet 37 C°^ra csokikén, a (kristályosodás megkezdődik. A 20 C°^on leszűrt 14,5 g súlyú kristálytömeg a D,L-itetramisole-bázis összetételével hozzávetőlegesen megegyezik: ez 53% D-izomart és 47% L-izomert tartalmaz, (a)20D =+5° (c = 10 kloroform). Eat a terméket hidrdkloridja alakjában a következő rezolválási körfolyamatban a friss D,L^etramisole-hidtrofck>ríid egy része helyett felhasználhatjuk. Az oldatban visszamaradó tetramisole 96,6% D-izomerből és 3,4% L-izomerfoől áll. Az elegyet —15 C°^ra hűtve 83,0 g kristály-generáció válik ki, mely a nyers D-tietramisoldból áll. A terméket szűrjük. E termék mintáját szárítjuk és kloroformban oldjuk. A termék az optikai forgatás meghatároalapján 96,6% D-izomert és 3,4% L-izomert tartalmaz, (ÍÖ)20D = +80,0° (c = 10 kloroformban), op.: 58,7 C°. A visszamaradó anyalúg kb. 1,9 súly/tf% D-tötramisole-bázijst és 0,1 % L-tötramisole-bázist tartalmaz. Az .anyalúgot visszafcsringethatjük és a 2., 3. vagy 4. példában leírt módon a nyers D-fetraimisotle további extrakeiójáboz felhasználhatjuk. sal .és 8% D-tetramisole-bázissal ekvivalens. Feltételezésünk szerint .a II. termék optikai tisztaságának csökkenését az okozza, hogy nátriumkloiiiid épül be az oldatba, melyből a II. terméket kicsapjuk. A gyengébb tisztaság okozta hátrányt azonban a rezolváló sav jobb kitermeléssel való kinyerése ellensúlyozza. A II.termék szűrése és a nyers D^tabramásole-bázis 40 C°ion történő extrakoiója után kapott vizes oldatot el öntjük. Analízis szerint ez 3,35 g (0,0097 mól) Ili-terméket tartalmaz. Ezt a veszteséget kívánt esetben tovább csökkenthetjük oly módon, hogy a rezolváló savat tartalmazó további csapadék kisózása céljából nátriumkloridot adunk hozzá. 5. példa: A 4. példa szerint kapott, optikailag nemtiszta Il.-terméket 90 C°-on 720 ml vízben oldjuk, majd az oldatot 20 C^ra hűtjük. 61,0 g (0,117 mól) II. anyagot (optikai forgatás (a)20D = — 20,5° (c=10 metanol) op.: 122,5— 123 C°) kiszűrünk. A termék tisztaságának meghatározása céljából 7 g mintát veszünk, vizes nátmumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és extraháljuk. Elméleti mennyiségű tetramisole-házist kapunk; a20 o = —86,0° (c = 10 kloroform), 99,9%-os tisztaság, op.: 60,1 C°. A levett minta pátlására a termékhez 7 g azonos tisztaságú, párhuzamos kísérleteikben kapott anyagot adunk. Az oldatban visszamaradó teitramisolet (főként D,L-raoemát) bázissá alakítjuk, perklóretil énnel extraháljuk és ezt az extrafctot a nyers D-4etramisale-bázisnak a 2. 3. és 4. példra szerint kapott perklóretilénas extrafctjaival egyesítjük. Az extraikció után kapott vizes folyadék kevés Ili-terméket tartalmaz. A tisztított Il-tarméket (61 g) ehhez a vizes folyadékhoz adjuk, az elegyet 40 súly/tf%-os vizes nátriumhidroxid -oldattal 12 pH-éntékre lúgosítjuk, majd a 99,9% optikai tisztaságú L-tatramisole-bázist extrakcióval a perkilóretilénbe átvisszük. Extrakció után a III. termék vizes oldatának pH-ját 4-re állítjuk be és ily módon újra az I-termék oldatát kapjuk, melyet egy következő körfolyamatban •— pl. a 2., 3., 4. és 5. példákban leírt módon —• felhasználhattunk. A 2., 3., 4. és 5. példák szerinti kisérletTSorozatban az I-termák összvaszitasége mintegy 4—6%. Ezt a veszteséget a 2., 3., 4. és 5. példákban leírt ciklus megismétlése előtt pótoljuk. 6. példa: A 2., 3., 4. és 5. példáknál összesen 790 ml perfclóiretilénes, nyers D-tetramisole-bázis oldatot kapunk. Ez az oldat analízis szerint 90,0 g D^tetramisole-bázist és 11,2 g L-tetramisole-bázist tartalmaz. 40 C°-nál magasabb hőmérsékletre való melegítéskor a báziskeverék teljesen oldatba megy. Az oldatot lassan hűtjük. 7. példa: A 2., 3., 4. és 5. példákban összesen 650 ml perklóretilénes L-tetramisole-bázis oldatot kapunk, mely 78,2 g Lntetramisolat (99,5%-os optikai tisztaságú) tartalmaz. Hidroklorid alakjában feldolgozva 92,0 g {0,382 mól) Lntetramisolenhidrokloridot kapunk («)20 D = —123,5° (c=15 víz). Azonos körülmények között meghatározva a tiszta L-tetramisole-^hidroklorid forgatása (Ö)20 D = —124,8° (c =15'víz). 8. példa: 40 A 2—7. példákban összefüggő D,L-tetramisole-rezolválási eljárásit ismertettünk, melynek össz-kitermelése az összes visszakeringetés egyensúlyának beállítása után a következő: az 45 elmélati érték 97,5%^a technikai, 99,5-os optikai tisztaságú i(0,5% D^tetramisole-hidrokloridot tartalmazó) L-itetramisole-hidrokloiridra és az elméleti érték 102,.5%-a technikai (3,4% L-tetramisole-hidrokloiridot tartalmazó) D-tatra-50 misole-hidroklori dr a. 9. példa: 55 E példában az új D(4-)-tetramisole-N-p-toluolszulfonil-L(+)-glutamát előállítását ismertetjük. 20 g N-p-toluolszulfonil-L(+)^glutam:insavat (op.: 122,5 C°, (a)20 D = +14,3° (c= 10 kloro-60 form) 135 vizes oldathoz adunk, mely 15,8 g D(+)-tetramisole~hidrakloridot tartalmaz. Az elegyet 90 C°-ra melegítjük, majd 65 ml 1,01 n nátriumhidroxid-oldatot .adunk hozzá. Lehű-65 léskor olaj válik ki, mely később megszilárdul. 10 15 20 25 SÜ 35 40 45 50 55 60 8
