157666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-4 benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
9 157666 10 terméken keresztül a 7-klór-l,3-d:ihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onná alakítjuk. Kitermelés: 59%. Op.: 188—190 C°. 11. példa: 2-amino-(5-klór)-ben2ofenon-szin-oximiból a 4. példában leírt módszerrel 2'-benzoil-2-klór-acetanilid-szin-oximot készítünk (op.: 136—137 C°, metilénklorid/hexán elegyből történő átkristályosítás után). A kapott szin-oximot valamely bázissal a 7. példában leírt eljárással analóg módon kezelve az l,3~dihidro-6-fenil-2H-4,l,i5-benzod'iazocm-2-on közbenső terméken (op.: 236—23S G°, metanölos átkristályosítás után) keresztül l,3-ditoidro-3-<hidirox:i-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepm-2-ont kapunk.' Kitermelés: 39%, op.: 193—194 C°. 12. példa: 3 g (9 millimől) 2'-benziOÍl-2-klór-4'-nitroacetamlid-szin-oxim 150 ml dioxánnal képezett oldatát és 18 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot 15 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 150 ml vizet (adunk, majd pH 5 érték eléréséig 3 n sósavat adunk. A dioxánt vákuumban ledesztilláljulk és a maradékot víz és metilériklorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilliáljuk. A csapadékát leszűrjük, (1,0 g, qp.: 185—190 C°, bomlás). A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Szűrés után 0,1 g 247—249 C° olvadáspontú terméket kapunk, melyet metilénklorid/hexán elegyből kristályosítunk. A termék 50 mg 254—255 C°on olvadó l.S-dihídrQ-S-nitro-e-fenil^iH^,!,^-bi3nzoxadiazocin-2-on. A korábbiakban kapott, 185—190 C° olvadáspontú maradékot éterrel eldörzsölve 0,3 g 214—215 C°-on bomlás közben olvadó l,3-dihidro-3-hidroxi-7-nitro-5-feni]-2H-l! 4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Az olvadáspont acetonitriles átkristályosítás után nem változik. 13. példa: 20 g (62 millimől) 2'-benzoil-2,4'-diklóraeetamlid-Kzm-oxim 400 ml etanol és 125 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kiváló, 200—-220 C°-on bomlás közben olvadó csapadókot (7,6 g) leszűrjük, 300 ml 66'%-os vizes etanolban (pH 11,8) oldjuk és az oldatot 3 n sósavval pH 1,8-ra savanyítjuk. A kiváló terméket leszűrjük. A termék 5,4 g 197—198 Cp -on bomlás közben olvadó 74dór-l,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-l ,4-<benzodiazepin-2~on. 14. példa: 21 g (56 milílimól) 4''-biróm-,2-klór-2'~pikolinoilacetanilid-fizin-oxim és 700 ml dioxán" oldatához 39,9 ml 2,79 n nátrAum-metilát-oldatQt adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A kiváló kismennyiségű : kocsonyás anyagot leszűrjük, a szűrleteit vízzel hígítjuk és 3 n sósavval pH 4,l-re savanyítjufc A kiváló 1,6 g sárga, kristályos termékét (op.:' 322—323 C°, bomlás) leszűrjük. A dioxánt vákuumban ledesztílláljuk és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátriumszuMát felett szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, etilacetátban oldjuk és „Florisál" oszlopon (14x3/4) átvezetjük. Az etilacéfiátos eluátum betöményítése után 5,9 g, 2l25— 228 C°-on olvadó 8-bróm-l,3^dihidro-8-i(2-piridil)-2H-4,l ,5-benzoxadiazocin-2-on • kristályosodik ki. Tetraihidrofurán/hexán elegyből történő átkristályosítás után 229—231 C°-on olvadó színtelen oszlopocskákat kapunk. További etilacetátos eluálás után második frakciót kapunk, mely betöményítéskor kristályokat szolgáltát. A (termék acetonitriles átkiristályosfitása során nyert terméket szűréssel elválasztjuk. Az acetonitriles szűrfetből 1,4 g, 198—200 C°-on bomlás közben olvadó kristályos 7-brótm-íl,3-dihidro-3-hidiroxi-5-(2-pÍ!ridíl)-2H-l,4-benzodiazeipin-2-on válik ki. Tetrahidrofürán/hexán elegyből történő átkristályosítás és 100 C°-on' végrehajtott szárítás után analitikai tisztaságú 'terméket nyerünk. ; ;• 15. példa: Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (III) általános képletű 1,4-^benzodiazepin-2-on-származékok előállítására (mely képletben A jelentése R^-fenil- vagy piridilgyök; Rí és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil- vagy nitro-csoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy Ikis szénatomszámú alkil-gyök és R4 jelentése hidrogénatom vagy halögénatom) azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű 2-acetamido-fenil-aril-keton-ű^oximot (mely képletben A, Rj, Ra és R;j jelentése a fent megadott és L jelentése 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3,0 g (9 millimól) 8-bróm-l,3-dihidro-6-(2-pi-35 ridil)-2H-4,l,5-benzoxadiazocin-2-on 300 ml dioxánban képezett oldatához 9 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk és a reakcíóelegyet 20 órán át keverjük. Az elegyhez térfogatával megegyező mennyiségű vizet adunk és pH-ját 4Q 3 n sósavval 3,95 értékre állítjuk be. A dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A képződő sárga csapadékot leszűrjük, a vizes szűrletet metilénkiloriddal extraháljuk és a szerves fázist nátriumszulfátos szárítás után szárazra pároljuk. 45 Az olajos maradékhoz benzolt adunk; 1,6 g, 183—184 C°-on olvadó terméket kapunk. Acetonitriles átkristályosítás után 1,05 g, 197—198 C° ölvadáspontú 7-bi róm-l,3-dihidro-3-hidroxi-5-(2-piridil)-2l H-l,4-benzodiazepin-2-ont nye-Kft rünk. 5
