157666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-4 benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
157666 1. példa: 20 g (61,9 millimól) 2'-ibenzoil~2,4-diklór.acetanilid^szkt-oxim («-^forrna) 190 • ml dioxánnal képezett oldatához keverés közben óvatosan 62 ml 1 n nátriumihidroxi.d oldatot adunk. A keverést 20 órán át folytatjuk. A reakcióéi egyet leszűrjük, a kapott 'dioxános szűrletet a dioxán eltávolítása céljából vakuumíban, víz egyidejű hozzáadása 'közben bepároljruk. Az ily módon betömónyített szűrletet kloroformmal extraháljük. A kloroformos extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett száritrjuík és vakuumíban szárazra pároljuk. A nyert maradék metdlénkloríd/hexán .elegyből történő kristályosítása után 2,4- g nyers 7-tklór-l r 3-dithidro-3--'hidroxi^5-f.endl^2H-l,4-benzodiazepin-2-oin't kapunk. A termék további tisztítása etanolos átkristályosítással történik. Op. 197—198 C°. 2. példa: 25 g .(77,4 millimól) 2'4>enzoil-2,4'-ddklóiraoetanilid-szin-Qxim (a-forma) 238 ml dioxánnal képezett oldatához keverés köziben 10 perc alatt óvatosan 77,4 ml 2 n nátriumhidroxid oldatot adunk. A reakció-elegyet 2.2 órán át állni hagyjuk és a kristályosan kiváló terméket leszűrjük. A terméket metanollal mossuk és szárítjuk. A nyert termék 10,8 'g 7-klór-<l,3-dihid• ro-3~h'id,roxi^5-fenil-2H~l ,4-.benziodiazepin^2-Jon-íiátriumsó. Op.: 220—238 C° (bomlás). A nyersterméket forró kloroformmal extrahálrjuk, mikoris 210—225 C-on bonnlás közben olvadó vegyületet kapunk. Ez utóbbi vegyületet sósavval pH 1—2 értékre savanyított vizes, etanolból kristályosítva 7-klórHl ,;3-dáihidro-3^hidroxi-5-fenil-2H^l ,4^benzodiazepin--2-ont nyerünk. Kitermelés: 4,6 g. Op.: 200—20.1 C° (bomlás). Az első lépésnél nyert dioxános szűrletet ecetsavval semlegesítjük és a dioxán eltávolítása céljából vákuumban, víz egyidejű hozzáadása közben bepároljuk. A víziben oldhatatlan maradékot kloroform és víz között megosztjuk, majd az oldhatatlan, nyers 7-klcV-l,3-ddhi idro-3J hid:roxi-5-tf!enil-áH^l ,4-benzodia:zepin-.2^ont) leszűrjük. Kitermelés: 700 mg. Op.: 189—191 €° (bomlás). , 3. példa: ' . ' " ' 1Ű g (27,2 millimól) 2^enzoil-2-for6m-4'-klóraoetanilid-szin-oxim 95 ml dioxánnal képezett oldatához keverés közben .31 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd az elegyet szűrjülk és a szűrletet híg sósavval pH 1,6 értékre megsavanyítjuk és szűrjük. A szűrletet a dioxán eltávolítása céljából vákuumban, vízhozzáadás közben bepároljuk. A vizes maradékhoz 1O0 ml kloroformot adunk és a kiváló csapadékot leszűrjük. A termék 1,8 g 7^klór-:l,3-dihidTO-3-hidroxi-i5-fenl il-2H-l,,4-benzodi.azQpin-2-o.n, (op. 16.1-169 C°, bomlás) melyet vizes dimetilformamidból történő átkristályosítással tisztítunk. Qp.: 197—.198 C°. 4. példa: 10 g (40 millimól) 2Hamino-5-klor-4'-hidroxi-10 -benzofienon 'és 5,6 g .(80 millimól) hidroxilamin-hidrofciorid 55 ml etanol és 7 ml piridin efegyében képezett oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 20 órán át főzzük. Az oldószert vákuumban ledesztil-15 láljuk és a .maradékot víz és éber között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot: benzollal melegítjük. A termék 7,4 g (70%-os) kristályos, 20 isi—153 C°-on olvadó 2-amino-5-klór-4'-hidroxi-benzofienon-íszin-ioxim. Etilaoetát/hexán elegyből történő átikristályosiítás után 151—153 C" olvadáspontú színtelen rombifcus kristályokat kapunk. 16,1 g (61 milliimól) 2-amino-5-25 Hklór-4'J Mdroxi-benzafenonHSzin-oxim 500 ml éterben képezett oldatát 200 ml vízzel keverjük és jégfürdőn 0-H5 C°-ra hűtjük. Az elegyhez óvatosan 5,1 ml (67 millimól) klór-aicetilkloridot adunk, mimellett a reakcióelegyet 5 50 %-os nátriumhidrogénkarbonátoHat beadagolásával enyhén lúgosán tartjuk. Az. elegyet a klóracetilklorid hozzáadása után 30 percen át keverjük. Az é.teires réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szá-35 razra pároljuk. A maradékot etilacetát/hexán elegyből kristályosítva 10,0 g nyers, 135—150 C°-on bomlás közben olvadó 2,4-diklór-2'-(4-Hhidroxi-benzo.il)^acetanilid-szin-oximoít kapunk. Acetonitrílies átkristályosítás után 169—170 C°-40 on bomlás köziben olvadó tiszta termékhez jutunk. 7,2 g (21,3 millimól) 2,4'-diklór^2'-(44üdiroxibenzoil)-aoetanilid^szin-oxim és 75 ml dioxán 4S oldatához 31,8 ml 2 n nátriumhidroxid oldatot adunk. A csapadékfciválás 15 perc múlva megkezdődik. Az elegyet egy éjjelen át keverjük, majd a csapadékot (8,1 g) leszűrjük, vízben oldjuk és az oldatot 3 n sosawal megsavanyít-50 juk. 3,6 g (67%) kristályos, 149—450 C°-on olvadó terméket kapunk. Vizes dioxánból történő ótkristályosítás után 178—179 C° olvadáspontú 7-Mór-il ,3-d]iihid.ro-3-hMroxi-5-(4-hiidroxi-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont nyerünk. 55 5. példa: 5 g (20 millimól) 2-amino-5Hklór-benzof.enoniszin-oxim 100 ml dioxánban képezett oldatát 60 12 C%ra hűtjük és 40 perc .alatt 1,6 ml (2,4 g, 21 millimól) klóracetillkloridot csepegtetünk hozzá, mimellett reakcióelegyet 10%-os nátriumhidroxid egyidejű hozzáadásával enyhén lúgosán tartjuk. Az elegyhez 45 perc múlva 20,3 fi 5 ml 2 n natrium-hidroxid-oldiatot adunk és a 3
