157665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
157665 10 át 100—110 C°-on melegítjük. Az ecetsavamhldridet vákuumban lehajtjuk és a maradékot alkohol-éteriből kristályosítjuk. A kapott 3-acetoxi-2,3-dihidro-l -:metil-2-oxo-i5-ifenil-ű ,4-benzodiiazepinnS-karhansavetilészter 151—154 C°-on olvad. A termők analitikai tisztaságú mintájának olvadáspontja 154—156 C°. Kitermelés: 80%. : 11. példa: . 2 g 7-klór-2,.3Hdilhidro^l-m,-etil-2-oxo-5-ifen,il-IH-l^-lbenizodiazepin-l-oxidHS^karbonsavetiléaztert 20 ml eeetsavaníhidridben 60 percen át 100—,105 • C°-on melegítünk. A reagenst vákuumban lehajtjuk és a maradékot metilérikloridban felvesszük. Az 'oldatot h:idrbgénka:r«bo-' náit-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 50 g kovasavgélen történő kromatográfiás tisztítás és mstilenkloirid/ hexán elegyből végrehajtott kristályosítás után 159—161 C°-on olvadó 3-acetoxi-7-klár-2,3-dib;idrb-l -metil-2-oxo J5-(fenil-dH-ll ,4-lbanzodiazepi.nj3-karbo;asavetilésztert kapunk. Kitermelés: 80%. da tot rétegezünk és az elegyhez 0 ;—5 C o -0in erős keverés közben 4,6 g 2-íbiróm-2-kaipb«rnet, . oxi-aeetilkloridot csepegtetünk. A reabcióelegyet az adagolás -befejezése ultián 30 percen át 5 - hűtiís nélkül keverjük. A metiléin; kk>rJdos fázist elválasztjuk, hidroigénikairbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljíuk. A maradékot 30 ml metanol és 20 ml benzol elegyéiben felvesszük és szobahőmérsékleten 15 ml 1 n' nátriummet}-10 lát-oldattal elegyítjük. Az elegyet 10 perc múl- . va 2,5. ml jégecettel miegs'avainyátjuk és bepároljuk.. A maradékot víz és meíiléníkloirid, között megosztjuk, a szerves fázist hidrogénkairbomátoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A ma-' 15 radébot 100 g kovasavgélen kromatogiratf.alij.uk és 1:! arányú etiiacetát/metilénklörLd oldószer-. eleggyel eluáljuk. A kapott- 2,3-dihidiro-7-:n;itro-5-i(o-ifluiOir-ífenil)-2-'OXO-| lHHr,4-ibeinzodiazepin^4--ioxid^3-k!a:riboinsavmetiMszter 185—186 C°-on 20 olvaíd (bomlás). Kitermelés: 35%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 25 6-nitro-4-(o-fluor^fenil)-kinazoli;n-3-ioxid. 12. példa: 1 g 3-acetoxi-7Hklár-2,'3-dMdro-l-(m.etil-2-oxo- 3 o -S-ifenil-lH-l^lbenzodiiaaepin-S-kairbönsavetilészter 20 ml absz. alkohollal képezett oldatát 10 ml 1 n njátriumetiliát-oldattal elegyítjük és 42 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reaikcióelegyet jégecettel . megsavanyítjuk, vá- 35 kuumban bepároljuk és >a maradékot viz és metilénklorid közjött megosztjuk. A mosott és szárított metiléinklaridos oldatot bepároljuk és a visszamaradó gyantát éteriből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-2,3-dilhidro-^3-lhid,roxi-l-me ; til-2- 40 -lOxo-S-íeniil-lH-l^-benzodiazepin-S-kaírbonsavetilészter etillabetátos átkiristályqsíítás után 174— 176 C°-on olvad. Kitermielés: 80%. 13. példa': '2 g 3-aoetoxi-l^metil-^-oxo^5^fiehil^lHJ,4-íbenziodiiaaepin-S-karbonsaviatilésziter 20 ml tömény bénsiaVban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órián át állni hagyjuk, majd jéggel hűtött 10%-os szóda-oldatha és metilénkloridba visiszük be. A metüéríktoridos fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilaoetátos kristályosítása után 171—173 C°-on olvadó 3--hiidiroxi-ll Hmetil-2-oxo-6^fendl-liH-4 ,4-ibenzodiazepinH3-bairboinsaivetilésztart kapunk. Kitermelés: 85%, : 14. plélda: 45 50 55 60 3,5 g S-amino^'-fluor^S-mtrorJbenzoíanoin-yS-oxim 50 ml metilénkloriddal képezett oldata fölé 30 ml telített nátriumihidrogénkaribonát ol- gs 26 g 2-ia'm.ino-2'-fluor-5-ímtro-benzQífeinon, 300 ml alkohol, 30 ml víz, 21 g hidroxilamin-hidirokloirid és 22,5 g káliumlhidroxid elegyét keverés közben 3 órán át főzzük. A reabcióelegyhez további 21 g híidroxilaimin-ihidrokliaridot és 15 g káliumhidroxidot .adunk, mlajd további 3 óráin át főzzük. A hideg reakició^elegyet vákuumtban leszívatjuk, a szűrletet bepátrolijiuk és 2 n sósavval megsavainyítjiUk. A pelyh.es terméket vákuumban löszívatjulk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A nyersterméket 150 ml hangyasav'ban 3 árán át vdsszafolyató hűtő alkalmazása mellett forradjuk.. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetátból részben kristályosítjuk. A terméket kovasavgélen kromatográfiaijuk és 20%. metilénkloridot tartalmazó etilacetáttál eluáljuk. A kromatografált termék 194—195 C°-on olvad (bomlás). '8 g 6-nitro-4M(oMfluoir-ifenil)-,kiniazolin^3-oxidot .100 ml metanioliban oldunk és 30 ml 2 n nátronlúggal 5 percen át visszialfolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, A betiöményített vörös oldatot vízzel hígítjuk és szárazjéggel puffaroljuk. A kiváló kristályos ß-oximot vákuumban lesizívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk (7,4 g). A termék olvadáspontja metanol-víz elegyből történő átkristályosítáis után 187—188 C°. 15. példa: 23" g 2-am:ino^2',S-dikló:rbenzdfeno;n-/3-oxiim. 200 ml metilénkloriddal képezett oldata fölé 200 ml telített nátriumfeidirogénkairboiniát oldatot rétegezünk. A két fázisból álló elegyhez 0—5 C°-on erős keverés köziben 2:3 g (2^bróm-2--kfl!rbetoxi)-aicetillklo.ridot csepegtetünk. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 1 órán 5
