157653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazino-izokinolin-származékok előállítására

11 157653 12 49,2 g 2-(3,4-metiléndioxifenil)-etilamin-hidroklorid'at (op. 210—212°) 1,25 liter vízben oldunk és ebből az oldatból a bázist nátriumkarbonáttal 9—10 pH-értékre történő lúgosítás útján felszabadítjuk, majd 3X500 ml metilénkloriddal extrahájjuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, amikoris maradékként az amorf amint kapjuk. Ezt 25 ml 1,2-dimetoxietánban oldjuk és az oldathoz 96 ml 1,2-dimetoxietános 2,56 mólos glicidamid-oldatot adunk, keverés és hűtés közben. Az elegyet 18 óra hosszat reagálni hagyjuk, majd •acetont adunk hozzá és a képződött csapadékot leszűrjük. A szűrőn maradt kivált terméket izopropanolból átkristályosítjuk; az így kapott propionamid-származék 141—143°-on olvad. c) 2-karboxamido-4- [2-{3,4-metiléndioxif enil)-etil]-morf olin-5-on. 26,2 g fenti propionamid-származékot 500 ml dimetilformamidban melegítés közben oldunk, majd 11 g vízmentes nátriumacetátot adunk hozzá és az elegyet keverés közben jeges vízzel hígítjuk. Ezután 10° hőmérsékleten, 2 óra alatt hozzáadjuk 8 ml klóracetiliklorid 80 ml dimetilformamiddal készített oldatát, az elegyet további 1 óra hosszat hűtés közben keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet beleöntjük 600 ml vízbe, miközben az elegy hőmérsékletét 25° alatt tartjuk, majd a vizes elegyet 3X100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, azután a szüredéket vákuumban bepároljuk; ily módon olajszerű maradékot kapunk. Ezt a maradékot 200 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot jeges vízzel hűtjük és keverés közben cseppenkint hozzáadunk 12 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidoldatot. 1 óra múlva a képződött fehér csapadékot leszűrjük, 200 ml vízben 18 óra hosszat szuszpendáljuk, majd ismét leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket megszárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott morfolinon-származék 236 —237°-on olvad. 3. példa: 3-ciáno-9,10,ll-trimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-l,4-oxazi'no(3,4-a)-iz'okinolin. a) 5,01 g 2-karboxamido-4-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-etil]-morfolin-5-on, 7,5 ml foszforoxiklorid és 1,2-diklóretán elegyét visszafolyató hűtő alatt 1,5 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éjjelen át vákuumban szárítjuk, azután 75 ml metanol és 5 ml víz elegyében, jeges vízzel való hűtés közben oldjuk. Ehhez az oldathoz keverés közben, kis adagokban hozzáadunk 3,95 g nátriumbórhidridet. A hozzáadás befejezése után az elegyet még 30 percig keverjük, majd a kapott színtelen csapadékot kiszűrjük és vízzel utánamosunk. A szüredéket 4X10 ml metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egyesítjük a szűrőn maradt termékkel és az egész anyagot 5_ etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott nitril 151—152°-on olvad (II izomer). A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 10 b) 3-[2-(3,4,5,-trimetoxifenil)-etil]-amino-2--hidroxi-propionamid. 45,84 g 2-(3,4,5-trimetoxifenil)-etilamin-hidrokloridiot (op. 178—181°) 500 ml vízben szuszptn-15 dalunk és ebből a szuszpenzióból nátriumkarbonáttal, kb. 9 pH-értékre történő lúgosítás útján a bázist felszabadítjuk, majd metilénkloriddal extrahálva kioldjuk a vizes fázisból. A metilénkloridos kivonatot vízmentes magnézíumszulfá-20 ton szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékként kapott amint 20 ml 1,2-dimetoxietánban oldjuk. Ehhez az oldathoz keverés és hűtés közben hozzáadunk 72 ml 1,2-dimetoxietános 2,56 mólos glicidamid-oldatot. 24 órai állás alatt sűrű 25 kristályos csapadék képződik. A massza elfolyósítása céljából acetont adunk hozzá és leszűrjük. Izopropanolból történő átkristályosítással kapjuk a propionamidszármazékot, amely 136— 137°-on olvad. 30 c) 2-karboxamido-4-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)--etil] -morf olin-5-on. 25,2 g fenti propionamid-származékot 350 ml dimetilformamidban oldunk és az 5° hőmérsék-35 létre lehűtött oldathoz 7,27 g vízmentes nátriumacetátot adunk, majd ezt követően, 5—8°ot meg nem haladó hőmérsékleten, lassan hozzáadjuk 6,7 ml fcláraeetiWoriid 67 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Az elegyet hűtés 40 közben 1 óra hosszat tovább keverjük, majd szobahőmérsékleten a keverést még 1 óra hoszszat folytatjuk. Ezután 600 ml vízbe öntjük az elegyet hűtés közben, a vizes elegyet n/1 nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd 45 3X100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű anyagot 250 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot jeges vízzel hűtjük, és annyi 10,8 n nátrium-50 hidroxidoldatot adunk hozzá, hogy megmaradó 8—9 pH-értéket kapjunk. A levált csapadékot szűréssel elkülönítjük, és 200 ml vízben 5 óra hosszat szuszpendálva mossuk. A terméket leszűrjük és vákuumban 60° hőmérsékleten meg-55 szárítjuk. Izopropanolból történő átkristályosítás után a kapott morfolinon-származék olvadáspontja 204,5—206°. 4. példa: 60 9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-l,4-oxazino(3,4-a)izokinolin-3-karbonsav-hidroklorid. a) 10 g 3-ciáno-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b. -hexahidro-l,4-oxazino(3,4-a)izokinolin (az I és 65 II izomer elegye) 75 ml n/1 nátriumhidroxidolß