157649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonil-karbamidok előállítására
157649 tiakarbamidéterek, -izokarbamidészterek vagy -halogénformamidinek hidrolízisét célszerűen alkalikus közegben hajtjuk végre. Az izokarbamidéterek és izofcarbamidészterek savas közegben iis jó eredménnyel hidrolizálhatók. A benzolszulfonilhalogenidek és cikloheptilkarbamidok reakcióját célszerűen erősen bázikus kondenzálószerek, mint alkálifémek, alkáliamidok vagy előnyösen -ihidridek alkalmazása mellett, közömbös oldószerekben hajtjuk végre. A szulsfinsavak vagy szulfinsavkloridok és N'-cilkldheptil^N-hidroxikiarbamid reakcióját célszerűen közömbös oldószerben hajthatjuk végre. Ha kiindulási anyagként szul.finsav.akat vagy azok alkálisóit használjuk, úgy savas kondenzálósziar, mint pl. tionilfclorid, poüíoszíórsavak, vízmentes foszforsav vagy kénsav jelenlétében dolgozunk. A megfelelőan helyettesített benzolszulfonil-ttidkarbamidokban a kénatom oxigénatomra történő cserélését önmagában ismert módon, pl. nehézfémek oxidjainak vagy sóinak segítségével, vagy oxidálószerek, mint hidrogénperoxid, nátriumperoxid vagy salétroniossav felhasználásával is végrehajthatjuk. A tiofcairbamidok foszgénes vagy ioszforpentákloridos kezeléssel is kénteleníthetek. A közbenső termékként képződő klórformamidinek ill. -fcarbodiiimidek külön eljárásokkal, mint elszappanosítással vagy vízaddieióval benzolszulfonilfcarlbaimidokfcá alakíthatók. A benzolszulfinil- ill. Hszulfenilkarbamidok oxidációját az ismert oxidálószerek, mint pl. káliumpermanganát alkalmazásával, közömbös Oldószerekben hajthatjuk végre. A megfelelően helyettesített, molekulájukban egy telítetlen kötést tartalmazó bcnzolszulfoailkarbamidoik — pl. a (XIII) kéipletű vegyületek — pl. a molekuláris hidrogénnel, egy ismert hidrogénező katalizátor jelenlétében * végrehajtott hidrogénezéssel ' alakíthatók a találmány szerinti benzdlszulfonillkarbamidokká. Az amimoetil-benzölszUlfonil-lkanbämidok acilezését egy lépésiben — pl. a megfelelően helyettesített benzoesiavihalogenidekkel reagáltatva — is elvégezhetjük, azonban több lépést is alkalmazhatunk. A. lépésenként végzett acilezés sok változat szerint hajtható végre; így pl. aminoetil-benzolszulifonil-kaatlbamidofcat 2-me toxi-benzoilkloriddal reagáltatunk és a benzamido-icsoport , benzol^gyűrű jébe utólag halogénatoimot viszünk be. A megfelelően helyettesített tiobenzamidoalkil-Jbenzoliszulfoniíl-íkiarbamiidoik vagy -tiokarbamidok kénatomjának oxigénatomra történő cserélését pl. oxidálószerek, mint hidrogénperoxid, nátriumperoxid vagy más peroxidvegyületek segítségével hajthatjuk végre. A tiobenzarnidoalkilbenzoliszullfoniílkarbaimidok helyett a megfelelően helyettesített tiobienzamidoaílkilbenzolszulfonil-izotiokarbamidéterek, -izokarbamidéterek ill. ^észterek, -parabánsavak vagy -Jialogénformamidinek is a vegyületek savanyú vagy lúgos közegben végrehajtott oxidálószeres kezelésével a szulfonilkarbamid-5 csoport egyidejű hidrolitikus felszabadítása mellett kéntelenítíhetők a megfelelő banzamidoalkilbenzolszulfonilkarbamiidokké. Hasonlóképpen a tiobenzamidoalkilbenzolszulfonil-tiokarbamidok helyett a (XIV) képletűve-10 gyületak — ahol U jelentése a fent megadott — savanyú vagy lúgos közegben oxidálószerekkel kezelve , egyidejű kéneltávolítás és hidrolízis közben a megfelelő benzamidoalkii-benzolszülfonilkarbaimidokká alakíthatók, 15 A találmány szerinti a-—m eljárásváltozatok a reakciókörülmények tekintetében általában nagymértékben változtathatók és a mindenkori követelményekhez igazíthatók. így pl. a. 20 reakciókat oldószerek jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kiindulási anyagok jellegétől függően néhány 'esetben a fenti eljárásváltozatok egyike 25 vagy másika egyes benzolszulfonilikiarbamidok előállításakor csak kis termelésihez vezet, vagy .a szintézis azok előállítására nem alkalmas. Ezesetben azonban a szakembernek nem okoz, nehézséget, hogy a kívánt termeiket egy má-30 sik itt leírt eljárás-változat szerint állítsa elő. Az így előállított (I) képletű benzolszulfonil-N'^cikloheptil-kairbaimidok erős vércukorcsökkentő hatásukkal tűnnek ki. Az említett benzolszulfonil-karbamid-származéko.k vércukor-35 csökkentő hatását úgy határoztuk meg, hogy a vegyületet házinyúllal 10 mg/kg dózisban feletettük és a vércukor-értéket az ismert Hagedorn-Jensen módszerrel, vagy autoanalizátorral hosszabb időn át mértük. 40 így P'l- megálllapátiqttuk hogy az N^[4-[/?-(2-^metoxibenzamÍ!do)-etil]-bienzolszulfonil]-N'-ciklohöptil-fcarbamid 10 mg/kg-os dózisa, ill. az N-[4-i[1/ Ö-(3^klór-bienzam,ido)-.etil]-benzolszulfonil-N'-(cikloheptil)-karbamid 10 mg/kg-os dózisa 45 3 óra elteltével 39 ill. 34%-os vércukorcsökkenést, és 24 óra" elteltével 27 ill. 31%-os véreukoresöikkenést okoz, míg az ismert N^(4-metilbenzolszüMonil)-N'-butil-karlbamid 25 mg/kgos dózisnál kisebb mennyiségben házinyúlon 50 egyáltalán nem idéz elő vércukorcsökkenést. Az ismertetett benzolszulfonilkarbamidok erős hatása különösen akkor- válik jelentőssé, ha az ladagot tovább csökkentjük. így pl. N-55 -í4-[/?-,(2-metoxi-benzamido)-etil]-benzolszulfonil]-N'-.ciklolhaptil-J karbamidot 0,06 mg/kg-os, vagy N-[4-Jti/ 5-i(3-^klórbenzamido)-etirJHbenzolszulfo-ml]-N'-(cikloheptil)-íkarba:m.idot 0,1 mgy&g-os dózisban házinyúllal feletetve még mindig je-60 lentős vércufcorcsökkenés állapítható meg. Az itt leírt benzolszulfonilkarl?amidok a Diabetes mellitus kezelésére célszerűen orálisan beadható vércukoircsökfcentő készítmények alakjában alkalmazhatlak. Ilyen készítményekkel ön-65 magukban vagy sóik formájában, ill. sóképzés-S
