157616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vérsavó lipidszintjét leszállító hatású piridinszármazékok előállítására
197616 tok, maleinátok, szukcinátok, tartarátok, benzoátok és szulfonátok (pl. metánszulfonátok és szulf amilátok). Az I általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben n és R1 a fenti jelentésűek, és Z karboxilcsoportot vagy reakcióképessé tett karboxilcsoportot jelent (az utóbbi esetben a IV képletű vegyület egy karbonsavszármazék, pl. savhalogenid, aKkiiésztér vagy savanhidrid), vagy egy karbonsav és egy karbodiimid reakciótermékét jelenti — egy HO—A általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben A a fenti jelentésű —, majd kívánság esetén az így kapott I képletű vegyületet a megfelelő savval reagáltatva átalakítjuk farmakológiailag elfogadható sójává. A kiindulási anyagokként használt vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. A fent leírt reakció vizes vagy vízmentes szerves oldószerek, például kloroform, dietiléter, tetrahidrofurán, benzol vagy toluol, jelenlétében vagy oldószer nélkül hajtható végre. Különösen abban az esetben, ha Z karboxilcsoportot jelent, savas katalizátorok, pl. kénsav, sósav, p-toluolvagy benzolszulfonsav és erősen vagy közepesen savas sók, beleértve hidrogénfázisú ionkicserélőket, használhatók. Ebben az esetben előnyösebb egyensúly érdekében a reakció során képződő víz eltávolítható a reakciókeverékből, például azeotóp desztillációval, vagy felvehető szárítószerekkel, például vízmentes réz (II)- vagy mangán (II) 'szulfáttal vagy mólekulaszitával. Ha IV képletű vegyület savhalogenid, a felszabaduló hidrogénhalogenid közömbösíthető, és a reakció katalizálható egy bázissal, például piridinnel vagy trietilaminnal. A következő példákban szemléltetjük az eljárás végrehajtását, anélkül azonban, hogy a találmány terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk 1. példa 5-Klórníkotinsav-etilészter 121,5 g 5-klórnikotinsavat visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat 1400 ml tionilkloriddal melegítünk. 2,5 óra alatt homogén oldatot kapunk. A tionilklorid fölöslegét elűzzük, és a savkloridhidrokloridhoz szobahőmérsékleten lassan 1100 ml vízmentes etanolt adunk. A keveréket visszafolyatás közben 3 óra hosszat melegítjük, majd a fölös etanolt vákuumban elűzzük. A szilárd maradékot fölös nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük a termék bázisos alakjának felszabadítására. Az így kapott keveréket száraz éterrel extraháljuk, és az éteres oldatot vízmentes nátríumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot vákuumban ledeszitülálva 126,1 g csaknem színtelen folyadékot kapunk 14 torr nyomás alatt 121—123° olvadásponttal; n25 D =1,5175. összetétel: számított C8 H 8 C1N0 2 : Cl 19,1% - talált: Cl 18,9%.' 5 2. példa 5-Klór-3-piridinmetilnikotinát JQ 6,4 g nikotinsavat 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben 21 ml tionilkloriddal forralunk. Éjjelen át szobahőmérsékleten való állás után a fölös tionilkloridot elűzzük, és a maradékot 25 ml kloroform és 10 ml piridin elegyével 20 per-15 cig 90°-on melegítjük. Ezután az oldatot jégfürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 7,2 g 5-klór-3-pi-i ridin-metanolt. Szobahőmérsékleten való 2 napi állás után a reakciókeveréket 3 ízben jeges vízzel és 3 ízben vizes nátriumhidrogénkarbonát-20 35 oldattal mossuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert elpárologtatva 10,1 g terméket kapunk diizopropiléterből való átkristályosítás után. 68,5—69,5° olvadásponttal. Hozam 78%. , Összetétel: számított Q12H3N2O2CI: ~ számított: C 57,95, H 3,65, N 11,26, O 11,26, Cl 14,20%, talált: C 58,3, H 3,45, N 11,1, O 13,15, Cl 14,0 0/0. „ 3. példa SO F 3-Piridinraetil-5-klórnikotinát 15,7 g 5-klórnikotinsavnak és 10,9 g 3-piridinmetanolnak 200 ml vízmentes éterrel készült szuszpenzióját 10°-ra hűtjük, és keverés közben 15 perc alatt hozzáadjuk 20,6 g N,N'-diciklohexilkarbodiimidnek 100 ml vízmentes éterrel készült oldatát! A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, és a kivált kar-40 bamidot kiszűrjük. Az étert elpárologtatva 8,5 g cím szerinti terméket kapunk. A 3-piridinmetil-5-klórnikotinát hozama 35%. Olvadáspontja diizopropiléterből való átkristá-45 lyosítás után 90—91°. Összetétel: számított Ci2Hí)N2Ö2Cl: számított: C 57,95, H 3,65, N 11,26, O 12,86, Cl 14,25%,; talált: C 58,1, H 3,39, N 1:1,7, O 12,8, 50 Cl 14,40/o. 4. példa 3-Piridinetil-3-piridinacetát _, 10,4 g 3-piridMiecetsavnak, 9,3 g 3-piridinetanollnak és 10 ml tömény kénsavnak 200 ml benzollal készült keverékét visszafolyatás közben 6 óra hosszat melegítjük. A reakció során képződő vizet azeotróp desztillációval állandóan eltávolítjuk. A benzolos fázist dekantáljuk, az olajos maradékot 50 ml vízben oldjuk, majd az oldatot, vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos keveréket dietiléterrel többször extraháljuk, a kivonatot vízmentes káliumkar-65 bonát fölött megszárítjuk, leszűrjük, és a szüre-2
