157494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11- béta-klór-19-nor-szteroidok előállítására
9 157494 10 A (XVI) vegyületből savas közegben végzett hidrolízissel 17«-acetoxi-8a,ll/?-diklór-19-norpregn-4-én-3,20-dion (XII) nyerhető. A sav lehet szerves sav, pl. ecetsav vagy propionsav, vagy 5 ásványi sav, pl. sósav. A reakció enyhe körülmények között folytatható le. Általában ecetsavban történő szobahőmérsékletű kezelés hatásos. Ismereteink szerint az (I) képletű reagensek 1" alkalmazása — amelyekben mind R 3 mind R 4 klórtól eltérő szubsztituens, a kloridionok jelenlétében hidroxilcsoportnak klórral való helyettesítésére új művelet. A találmány további jellemvonása, hogy általános eljárást ismertet klór-15 ral helyettesített szteroidok előállítására. Az eljárás szerint a szteroidalkoholt az (I) általános képletű vegyülettel (amelyben R>, R2, R 5 , R 6 , R 7 a már leírtaknak megfelelő csoportokat jelentenek, R3 fluoratom és R'' fluoratom, vagy R 5 -el 20 együtt szén-szénkötést jelentenek) reagáltatjuk kloridionok jelenlétében. A kloridion-forrás és a reakció egyéb körülményei célszerűen megegyeznek a lla-hidroxi-19-nor-szteroidok átalakításánál leírtakkal. A reakció számos szteroid^5 alkoholnál alkalmazható a hidroxilcsoportnak klórral történő kicserélésére, így pl. ezzel az eljárással. kolesztán-3/?-olból 3a-k\ór-5a-^zolesztánt lehet előállítani. A találmány szerinti eljárás felhasználásával olyan gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek egy vagy több 9a-helyettesítetlen-ll/2--klór-19-nor-szteroidból, gyógyászati hordozóból vagy semleges kötőanyagból és/vagy egy vagy több további aktív vegyületből, pl. hormonból, állnak. Progesztacionális aktivitással rendelkező vegyületeket előnyösen lehet kombinálni egy vagy több ösztrogén aktivitással rendelkező hormonnal. -etinil-17/?-hidroxi-ösztr-4-en-3-ont alkilortof ormiáttal reagáltatjuk, majd a keletkező 6,11/í-diklór-3,5-diént (XXIII) ecetsavval elhidrolizáljuk. A ll/ ö-klór-17a-etinil-17 / 3-hidroxi-ösztra-4,6-dien-3-ont (XXI) előállíthatjuk ll^-Mor-Haetinil-3-alkoxi vegyületből vagy 3-aciloxi-ösztra-3,5-dien-17/?-olból olyan reagenssel, amellyel enoléter vagy enolészter konjugált ketonná átalakítható. Ilyen reagens pl. a klóranil, vagy a mangándioxid. Olyan esetekben, mikor az enolésztereket dehidrogénezni kell, az utóbbi vegyületet részesítjük előnyben. A 17a-acetoxi-ll/?-klór-19-norpregn-4-én-3,20--diont (XI) könnyen elkészíthetjük a 3,17a-diacetoxi-ll/?-klor-19-norpregna-3,5-dien-20-on (X) 3-as helyzetben végrehajtott hidrolitikus dezacetilezésével. A hidrolízist savas vagy bázikus körülményék között, pl. vizes ásványi sav, mint sósav vagy kénsav, vagy alkálifémhidroxid felhasználásával, célszerűén poláros oldószeres közegben, mint metanol, etanol, dioxán, tetrahidrofurán stb. lehet lefolytatni, A kiindulási anyagként használt 3,17a-diacetoxi-ll/ ö-klór-19-norpregna-3,5-dien-20-ont (X) könnyen előállíthatjuk 11/3-klór-17a-hidroxi-19--nor-pregn-4-én-3,20-dion (IX) acetilezésével. Az acetilezést pl. acetilhalogenid vagy ecetsavanhidrid felhasználásával, célszerűen savas katalizátor, mint szulfonsav éspedig p-toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav jelenlétében folytathatjuk le. A kiindulási anyagként szolgáló ll/?-klór-17a-hidroxi-19-norpregn-4-én-3,20-diont (IX) könynyen elkészíthetjük oly módon, hogy a megfelelő lla-hidroxi vegyületet (VIII) az (I) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót — mint már korábban leírtuk -— abban az esetben, ha mind R3 mind R 4 fluoratom, kloridionok jelenlétében kell végrehajtani. A 3,17a-diacetoxi-ll/?-klór-19-norpregna-3,5~ -dien-20-ont (X) fel lehet használni kiindulási anyagként 6/?-klórszármazékok előállítására is, amelyek progesztacionális szempontból ugyancsak használhatók. Az átalakítást klórozószerrei hajtjuk végre. Molekuláris klórral, célszerűen trietilamin és ecetsav jelenlétében a kívánt diklór vegyület keveréke keletkezik: 17a-acetoxi-6/?,llJ#-diklór-19.-norpregn-4-én-3,20-dion (XV) több vagy kevesebb triklór vegyülettel, ezek a 3|,il 7i«-diacetoxi-3l;,S/?, 1 l/?-triklór-9-norpregn-3-en-20-on (XIV). A triklór vegyületekből savas, pl. ecetsavas kezeléssel diklór vegyületeket kapunk. A (XV) vegyületet átalakíthatjuk a megfelelő 3-alkoxi-3,5-diénné pl. alkilortoformiáttal reagáltatva savas katalizátor, mint p-toluolszulfonsav vagy szulfoszalicilsav jelenlétében. így a trietilortof ormiáttal 17a-acetoxi-3-etoxi-6,11/?-diklór-19-norpregna-3,5-dien-20-onhoz (XVI) jutunk. A 3-alkoxi-3,5-diént ezután pl. klóranillal vagy mangándioxiddal végzett dehidrogénezéssel a megfelelő 17a-acetoxi-6,ll/?-diklór-19--norpregna-4,6-dién-3,20-dionná (XVII) alakíthatjuk át. A találmány szerinti készítmények mind ember- mind állatgyógyászati célokra alkalmasak. A „gyógyászati" megjelölést ebben az esetben készítmények és vivőanyagok jellemzésére alkalmazzuk, ezért ez azt jelenti, hogy ezeket az anyagokat mind az ember-, mind az állatgyógyászatban használjuk. A készítmények célszerűen dózis-egységekből állnak, és elkészíthetők naponkénti peroális adagolásra, tabletták, kapszulák, tasakok, stb. formájában vagy közvetlen vagy folyadékkal együtt történő fogyasztásra. Használhatók végbélkúpok is, mikor a felszívódás a végbélen keresztül történik. Az injekciós készítmények célszerűen nyújtott hatás kifejtésére készülhetnek, ezzel szemben az implantációs készítményeket úgy állítják össze, hogy ne kelljen azokat gyakran használni. A szilárd készítményekhez szokásos gyógyászati , hordozóanyagok a következők lehetnek: cukoralkoholok, cukrok, keményítő, magnéziumsztearát, zselatin, polietilénglikolok és megfelelő színező anyagok. A tablettákat védelmi célokból, színmegkülönböztetés vagy a szebb külső miatt 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 »
