157494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11- béta-klór-19-nor-szteroidok előállítására
157494 29 44. példa ll«,17a-dihidroxi-l9-norpregna-4-én-3,20--dion (VIII) Vízmentes, Tetrahidr of uránban (400 ml) oldott 20,20-etiléndioxi-3-metoxi-l 9-norpregna-•l,3,5{10)-trién-Lla,17a-diolt' (12 g) vízmentes terc-butanol (400 ml) és folyékony ammónia (800 ml) keverésben levő oldatához adjuk. Frissen vágott fémlitiumot (12 g) adunk a reakcióelegyhez, és visszacsepegés . közben 6 órán át keverjük. Etanolt (400 ml) adunk hozzá, és hagyjuk, hogy az ammónia egy éjszakán át elpárologjon. A hátramaradó oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradé-. kot éterrel és vízzel összerázva megosztjuk. Az éterréteget bepároljuk, és a hátramaradó gumiszerű anyagot vizet (150 ml) és tömény sósavat (40 ml) tartalmazó metanolban (700 mí) 3 órán át visszacsepegésben tartjuk. A sárga oldatot kloroformmal és vízzel összerázva megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A színtelen maradékot kétszer átkristályosítjuk etilacetát/ciklohexán elegyből. Színtelen prizmák formájában lla,17a-dihidroxi-19-norpregn-4-én-3,20~diont (VIII) kapunk (4,5 g, 44%). Az anyag kis mennyiségét újból átkristályosítva analitikai tisztaságú mintához jutunk, op. 182—183 C°, [a]D —21° (c=0,94 dioxánban), lmax 240,5 m/i (e 15,900). (Talált: C, 72,15; H, 8,4%. A CooH^aO/, képletnek megfelelő összetétel:'C, 72,25; H, 8,5%.) 45. példa . ll/?-klór-17á-klóretinil-17/?-hidroxi-ösztr-4-én-3-on Nátriumamid (0,855 g fémnátriumból) ammóniában (250 ml) készített szuszpenziójához 15 perc alatt cseppenként cisz-diklór-etilén (1,8 g) éteres (10 ml) oldatát adjuk, és a reakció-elegyet visszacsepegés közben 1 órán át keverjük. 11/?-klór-3-etoxi-ösztra-3,5-dien-17-on (1,2 g) tetrahidrofurános (30 ml) oldatát adjuk hozzá, és az anyagot visszacsepegés közben 17 órán át keverjük. Ammóniumkloridot adunk hozzá, az ammóniát elpárologtatjuk, és ezután vízzel hígítjuk. Éteres extrahálással barna hab formájában ll/?-klór-17a-klóretinil-3-etoxi-ösztra-3,5--dien-17/?-olt (1,03 g) kapunk. A vegyületnek 1640 és 1680 cm"~i-nél (enoléter) van infravörös abszorpciója. Ezt az enolétert acetonban (15 ml) oldjuk, és 2 n töménységű sósavval (2 ml) 25 C°-on 1 órán át reagáltatjuk. A 36. példában leírt módon elkülönítve és éterből átkristályosítva. ll/?-klór-17a-klóretinil-17/?-hidroxi-ösztr-4-én-3-ont kapunk, op. 169—171 C°, [a]D +18° (c=0,98 dioxán ban), Xmax (EtOH-ban) 238 m/i (e 17,100). (Talált: Cl, 18,8%. A C20H24CI2O2 képletnek megfelelő összetétel: Cl, 19,3%. 30 46. példa 3a-klór-kolesztán Kolesztán-3/?-ol (0,5 g) és litiumklorid (2,5 g) 5 tetra-hidrofuránban (10 ml) készített keverékét szobahőmérsékleten N-(2-klór-l,l,2-trifluoretil)-dietilaminnal (1,0 ml) reagáltatjuk, és a reakcióelegyet visszacsepegés közben 2 órán át forraljuk. Vákuumban végzett bepárlás után a mara-10 dékot kloroformmal vesszük fel. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk (MgSO^ és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot alkohpllal összedörzsöljük, és a kapott szilárd anyagot éter-alkohol elegyből átkristályosítjuk. 15 3a-klórkolesztánt (95 mg), op. 80—81 C", kapunk. 47. példa 11 a-meziloxi-ösztr-4-én-3,l 7-dion 20 lla-hidroxi-ösztr-4-én-3,17-diont (1,76 g) piridinben (33 ml) 25 C°-on 4 órán át metánszulfonilkloriddal (2,5 ml) reagáltatunk. A reakció-elegyet vákuumban besűrítjük, majd kloroformmal és vízzel rázzuk össze. A kloroformos 25 fázist szárazra pároljuk, és a terméket kromatografálással és acetonból végzett átkristályosítással tisztítjuk. lla-meziloxi-ösztr-4-én-3,17--diont kapunk, op. 179—180 C°, [a]D +43° (c=l,0 CHCl3 -ban), lmax (EtOH-ban) 236— 30 237 nia (e 17,100). (Talált: C, 62,3; H, 6,9; S, 8,6%. A C19H26O5S képletnek megfelelő összetétel: C, 62,3; H, 7,2; S, 8,8%.) A következő példákkal a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket mutatjuk be: 35 A) Perorális tabletták (folyamatos naponkénti fogyasztásra) (a) 17a-acetoxi-6,11 ^-diklór-19-40 -norpregna-4,6-dién-3,20-dion (mikrofinomságú) 0,25 mg Keményítő (60-as szitafinomságú) 10,0 mg Laktóz 4S (60-as szitafinomságú) 64,0 mg Magnéziumsztearát (100-as szitafinomságú) 0,75 mg (a) anyagot kétszeres súlyú laktózzal keverve 50 5 mikronnál kisebb szemcséjű, nagyon finom porrá őröljük golyósmalomban. 5 adag laktózzal fokozatosan felhígítjuk, minden adagolás után összeőrölve az anyagot. Ezután összedörzsöljük a keményítővel, és hozzáadjuk a laktóz hiányzó 55 mennyiségét, és homogén porrá keverjük, 50%os vizes etanollal granuláljuk, és angol szabvány szerinti 12-es méretű szitán nyomjuk át. A szemcsés anyagot állandó súlyig szárítjuk, és angol szabvány szerinti 20-as méretű szitán 60 nyomjuk keresztül. Ezután hozzákeverjük á magnéziumsztearátot, majd 5,5 mm méretű sajtolószerszámmal 75 mg-os tablettákká préseljük. Célszerűen vésett sajtolószerszámot használunk a tabletták megjelölése céljából. A prées seiest olyan nyomással végezzük, hogy a tab-15
