157465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású vegyületek előállítására

7 157465 a ké alakul át. A zöld színű termék elkülönítése céljából az anilin feleslegének túlnyomó részét nagyvákuumban elpárologtatjuk, a maradákot kloroformban felvesszük és a visszamaradt anilint vizes citromsavoldattal való többszöri kirázással eltávolítjuk. A kloroformos fázist vizes káliumiferricianidoldat feleslegével egy ideig keverjük, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot semleges kovasavgélen kromatografáljuk, kloroformmal, amely növekvő" mennyiségű acetont tartalmaz; ily módon a zöld színű terméket elkülönítjük. Ezt az anyagot azután vizes metanolban aszkorbinsavval redukáljuk, amikoris a termék színe sárgába csap át. Nátriumkloridoldatot adunk hozzá és a kapott sárga hidrokinont kloroformmal extraiháljuk. A kloroformos oldatot szárítjuk és bepároljuík; a viszszamaradó 3-aniiinoHrifamicin SV vizes . metanolból kristályosítható. Ily módon 8,5 g sárga kristályos terméket kapunk, amely 165—166°-on olvad. »• 4. példa: 3-anilino-rifamicin SV hatóanyagot tartalmazó, parenterális alkalmazásra szolgáló kemoterápiás gyógyszerkészítmény az alábbi módon állítható elő: 2i5 mg 3-anilino-rifamicin SV nátriumsót 1 ml desztillált vízben oldunk. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk és —30°-on liofilizáljuik. Az így kapott száraz termék pl. 50 ml desztillált és sterilizált vízzel vagy 100 ml fiziológiás nátriumkloridoldattal alakítható injekció-oldattá. 5. példa: 2,5 g rifamicin S 5 ml megolvasztott p-toluidinnel készített oldatát 1 óra hosszat hevítjük 50° hőmérsékleten. Ezután bőségesen étert adunk hozzá, a nem oldódó részt kiszűrjük és a szűrletből a p-toluidin feleslegét híg vizes sósavoldattal való kirázás útján eltávolítjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott bepárlásí maradékot kevés metanolban oldjuk, az oldathoz 2 g nátriumaszkorbátot adunk, vízzel bőségesen hígítjuk és az elegyet állni hagyjuk. Sötétbarna színű elegy képződik, ezt éter és híg vizes nátriumihidrogénkarfoonátoldat közötti ellenáramú megosztásnak vetjük alá mindaddig, míg a vizes fázis tiszta sárga színt nem mutat. A vizes fázist ezután citromsavval megsavanyítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuík. Maradékként 2 g sárga színű nyers terméket kapunk, ezt vizes metanolból kristályosítjuk. Ily módon 1,7 g-ot meghaladó mennyiségben kapjuk a kristályos 3-(p-toluidino)-rifarnicin SV terméket, amely 168°on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) ill. (II) általános képietű új, antibiotikus hatású 3-amino-rifamicin S és 3--amino-rifamicin SV származékoknak — e képletben R egy helyettesítetlen vagy metil-csoporttal (helyettesített fenil- vagy piridilgyököt képvisel, — és e vegyületek sóinak vagy kvaterner ammóniumsójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy a rifamicin S vagy rifamicin O vegyületet valamely NH2—R általános képietű primer aromás vagy heterocüklusos aminnal — ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatjuk és a kapott (I) ill. (II) képietű 3-amino-helyettesített rifamicin S ill. rifamicin SV származékot elkülönítjük és/vagy kívánt esetben a hidrokinon alakjában kapott terméket annaik elkülönítése előtt vagy után kinonná oxidáljuk ill. a kinon alakjában kapott terméket a megfelelő hidrokinonná redukáljuk és az így kapott 3-aminohelyettesített rifamicin S ill. rifamicin SV származékot elkülönítjük és/vagy a kapott vegyületet annak sójává vagy kvaterner ammóniumsójává alakítjuk. 8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőfokon folytatjuk le. 9. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. 10. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrokinin alakjában kapott terméket hidrogénperoxiddal, ammóniumperszulfát'tal vagy káliumferricianiddal oxidáljuk a megfelelő kinonná. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként rifamicin S vegyületet alkalmazzuk és a reakciót hidroxilcsoportoiktól mentes oldószerben folytatjuk le. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót dioxánfoan folytatjuk le. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely nempoláras oldószerben folytatjuk le. 5. Az 1. igényont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként rifamioin O vegyületet alkalmazunk és a reakciót poláros oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le. 6. Az 1. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót metanol-víz, dioxán-víz vagy tetrahidrofurán-víz elegyben folytatjuk le. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely cseppfolyós amin felhasználásával, oldószer alkalmazása nélkül folytatjuk le. 4