157454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- és tiazol-származékok előállítására
157454 12 c) 34,0 g káliumsót 10 perc alatt hozzáadtunk 75 ml forró jégecethez. További 10 perc forralás után a reakcióelegyet lehűtöttük és étert adtunk hozzá. Az éteres anyalúgot szűréssel elválasztottuk a szervetlen sótól, vízzel mostuk, magnéziumszulfáton megszárítottuk és bepároltuk. A kapott kristályos anyagot ^60—80 C° forráspontú petroléterből átkristályosítva 15,7 g etil-2-ciklohexil-oxazol-4-karboxilátot kaptunk fehér kristályok alakjában, 61%-os hozammal. Olvadáspontja 52,5—53,5 C°. d) 22,9 g észtert elszuszpendáltunk 75 ml 2n nátriumhidroxidban, és vízfürdőn melegítettük fél órán át, miközben a szuszpenzióból oldat képződött. A keletkezett etanolt rotációs bepárlón ledesztilláltuk, majd étert adtunk a maradékhoz. A vizes oldatot elválasztottuk és tömény sósavval megsavanyítottuk. Fehér szilárd anyag vált ki az oldatból. Súlya 18,1 g, hozama: 90,5%, olvadáspontja 184—186 C°. e) 11,5 g 2-eikliahexiloxa:ziol~4-il- karbonsav, 50 ml tionilklorid és 50 ml száraz metilénklorid keverékét 70 C°-on melegítettük 1,5 órán át. Az oldatot bepároltuk, a maradékhoz 50 ml friss metilénkloridot adtunk és újra bepároltuk. 15,5 g fehér, szilárd terméket kaptunk. A nyers savkloridot 150 ml száraz dioxánban oldottuk és 15,5 g nátriumborohidridet adtunk hozzá. A keveréket vízfürdőn melegítettük 2 órán át, majd 17 óráig szobahőmérsékleten állni hagytuk. Az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítottuk, és óvatosan vizet adtunk a maradékhoz. A keveréket 2n sósavval megsavanyítottuk és kloroformmal extraháltuk. A kloroformos fázist elválasztottuk, vízzel mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk' és bepároltuk. 7,0 g nyers 4-hidroximetil-oxazolt kaptunk világos színű olaj alakjában. Az olajhoz hűtés közben 30 ml tionilkloridot adtunk. A reakció megindulása után az oldatot visszafolyató hűtő alatt 1 órán át melegítettük. Az oldószert eltávolítottuk, a terméket etanolban oldottuk, aktív szénnel derítettük, szűrtük 'és a szűrletet bepároltuk. A maradékot 14 Hgmm nyomáson 139—142 C0 -om desztilláltuk. Így 3,5 g 4-klórmetil-oxazolt kaptunk, Az előbbi klórmetil-vegyületet 20 ml etanolban oldattuk, és 1,5 g ikáliurncianid 3 ml vízzel készített oldatát adtuk hozzá. A kapott oldatot 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, bepároltuk, a maradékot éterben oldottuk, nátriumkloriddal telitett vízzel mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. így 2,8 g nitrilt kaptunk barna olaj alakjában. A reakcióelegyet vízfürdőn 2 órán át melegítve, a nyers nitrilt 20 ml 6n sósavval hidrolizáltuk. A savas oldatot meglúgosítottuk, éterrel mostuk, aktív szénnel derítettük, szűrtük és a szűrletet megsavanyítottuk. A kivált szilárd anyagot szűrtük és benzolból átkristályosítottuk. Így 1,2 g 2-ciklohexil-oxazol-4-il-ecetsavat kap-10 15 20 35 tunk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspontja: 114—116 CV Elemi összetétele: CHHJSNO;.) Talált: C 63,3%; H 7,3%; N 6,6%; Számított: C 63,2%; H 7,2%; N 6,7%. 13. példa: 2-ciklohexil-tiazol-4-il-ecetsav 125 mg laktóz ; 120 mg magnéziumsztearát 5 mg A fenti alkotórészeket alaposan összekevertük, és egy kemény zselatin kapszulát 250 mg keverékkel töltöttünk meg. 14. példa: 2-ciklohexil-tiazol-4-il-ecetsav laktóz avicel szárított kukoricakeményítő 25 magnéziumsztearát 125 mg 100 mg 30 mg 40 mg 5 mg A hatóanyagot 40 mesh (brit szabvány) szemcseméretűre őröltük, 40 mesh méretű szitán átszitáltuk, összekevertük a többi alkotórésszel és 30 a keveréket tablettává sajtoltuk. A 13. és 14. példákban említett hatóanyag helyettesíthető más, az (I) általános képletnek megfelelő vegyülettel. Szabadalmi igénypontok: • • 1. Eljárás az I. általános képletű új vegyületek 40 és azok savaddiciós sóinak előállítására — amely képletben X oxigén- vagy kénatomot jelent, R1 jelentése a gyűrűben 5—7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, 45 R2 2—6 szénatomot tartalmazó alifás sav-csoportot vagy a sav sóját, észterét vagy amid ját jelenti, R3 jelentése hidrogénatom vagy aril-csoport-, azzal jellemezve, hogy 50 a) valamely II. általános képletű a-haloketont valamely III. általános képletű tioamiddal reagátatunk — amely képletekben R3 jelentése a fenti, és R4 jelentése vagy megegyezik R 2 jelenig tésével, vagy pedig R2 -vé alakítható csoportot jelent és X jelentése kénatom —•, és az így kapott, 5-ös, ill. 4-es helyzetben R3, ill. R4-csoportokkal szubsztituált 2-cikloalkiltiazol-származék R4 csoportját adott esetben R2 -vé alakítjuk, vagy 60 b) valamely VI. d általános képletű vegyületet — amely képletben R1 jelentése a fenti — 1—5 szénatomos alifáskarbonsavval, célszerűen ecetsavval kezeljük, majd az így kapott VI. e általános képletű oxazol-származék 4-etoxikarbonil-65 csoportját a kívánt R2 csoporttá alakítjuk, vagy 6
