157448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(1,4)-oxidok előállítására
- 3 157448 4 baktériumokkal szemben igen jó antibakteriális hatást fejtenek ki. A vegyületek mind orálisan, mind parenterálisan alkalmazhatók. Azt találtuk, hogy akut általános fertőzés 5 esetén 5—150 mg/testsúly kg, előnyösen 25— 150 mg/testsúly kg dózisok alkalmazásával megfelelő hatást érthetünk-el. Egyes esetekben azonban, a fertőzéstől vagy a baktérium fajától, a kísérleti állatok testsúlyától, az alkalmazás 10 módjától, az állat fajétól, az állatnak a gyógyszerrel szemben mutatott egyéni érzékenységétől, továbbá az alkalmazott gyógyszerformától és a beadagolás időpontjától ill: szakaszaitól függően ezektől az értékektől el kell térnünk. 15 így pl- egyes esetekben a fent megadott minimális értékeknél kisebb mennyiségeket is alkalmazhatunk, más esetekben a felső határt, túl kell lépnünk. . Ha nagyabb mennyiségű gyógyszert kell beadnunk, úgy azt előnyösen 20 naponta több részletben adagoljuk. Az embergyógyászat területén előreláthatólag ugyanezeket a dózishatárokat alkalmazhatjuk, azonban az eltérő anyagcsereviszonyok miatt a megadottnál kisebb dózismennyiségek is számításba 25 jöhetnek. szénatomos rövidszénláncú alkil-csoport helyettesítheti'. Ez utóbibi allkil-csoport adott esetben egy hidroxil-, metoxi- vagy acetoxi-helyéttesítőt is hordozhat. , Ha kiindulási anyagiként 2-klórmetil-3--katrbonsíavmetilamido-kinoxalin-di-N~(l,4)-oxidot és nátriumbenzoátot alkalmazunk, az A. reakcióegyenletben leírt folyamat megy végbe. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként pl. az alábbi 24ialogénmetil-3--karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxido;kat alkalmazhatjuk: 2-klórmetil-3-karbonsiavmetilamido-kinoxalin-di-N-(l ,4)-oxid, 2-klórmetil-3--karbonsavbutilamido-kmox]alin-di-N-(>l,4)-oxid, -2-íklórmetil-3-karbonsav^-metoxi-etilamido.-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid, 2-klórmetil-3-karbonsav-dimetilamido-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid, 2-iklórmetil-3-ikarbonsav-/ 8-aoetoxi-metilamido-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid, 2-brómmetil-3--karbonsavpirrolidinamido-ikinoxalm-di-(l,4)-oxid, 2-klórmetil-3J karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid, 2-klórmetil-3-karbonsavmetilamido-7-metil-kinoxalin-di-N-(l ,4)-oxid, 2-klórmetil-3-karbonsavpiperazinilamido-kmoxalin-di-N-(l,4)-oxid. Reakciópartnerként pl. az alábbi monokarbonsavsókat alkalmazhatjuk: nátriumacetát, káliumacetát, ammóniumacetát, nátriumbenzoát, nátriumszalicilát. 1 mól 2-halogénmetil-3-karbonsavarnido-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidhoz 1—2 mól monokarbonsavsót használunk fel. A monokarbonsavsókat szilárd anyag formájában, vagy vízben oldva alkalmazhatjuk. Hígítószerként vízzel elegyedő szerves oldószereket, rövidszénláncú alkoholokat —• előnyösen etanolt —, acetonitrilt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy dioxánt alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint egy mól 2-halogén:metil-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidot valamely, fent ismertetett szerves hígítószerben szuszpendálunk vagy oldunk, és elegy-, hez tömény vizes oldat formájában 1—2 mól monokarbonsavsót adunk. A reakciót kb. 40 C° és kb. 160 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 60 C° — kb. 100 C° hőmérséklettartományban végezzük. A találmány szerinti eljárással előállítható (III) általános képletű 3-karbonsavamido-kínoxalin-di-N-(l,4)-oxidok színtelen, vagy halványsárga — hússzínű, kristályos anyagok. A fenti vegyületek általában hűtés hatására kiválnak a reakcióelegyből, s azokat szokásos módszerekkel különíthetjük el. A termékeket adott esetben szokásos módon tisztíthatjuk. Mint már korábban említettük, a találmány szerint előállítható új vegyületek kemoterápiás hatással rendelkeznek. A vegyületek kemoterá-piás hatását mind állatkísérletekben (orális és szubkután) akut baktériumfertőzés esetén, mind in vitro kísérletekben megvizsgáltuk. A találmány szerint előállítható vegyületek mindkét' esetben mind gram-pozitív, mind gram-negatív A kemoterápiás szereket önmagukban, vagy egyéb, gyógyászatilag elviselhető hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. A vegyületeket különböző közömbös hordozóanyagokkal együtt tabletták, kapszulák, hintőporok, permetek, vizes szuszpenziók, injiciálható oldatok, elixirek, szirupok vagy hasonló készítmények formájába hozhatjuk. Hordozóanyagként szilárd hígítóvagy töltőanyagokat, steril vizes közeget, vagy különböző, nem toxikus szerves oldószereket és hasonlókat alkalmazhatunk. Az orális alkalmazásra szánt tablettákat természetesen édesítőanyagok és hasonló szerek felhasználásával is előállíthatjuk. A gyogyászatiliag hatásos vegyületet az előbb felsorolt esetekben az összanyagra számított 0,5—90 súly %-os mennyiségben alkalmazzuk, azaz olyan mennyiségben, amely az adott adagolási formában megfelelő hatást biztosít. Az orális alkalmazásra szánt tabletták egyéb adalékanyagokat, mint nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot vagy dikalciumfoszfátot, továbbá különböző segédanyagokat, mint keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt vagy hasonlókat, és kötőanyagokat, mint polivinilpirrolidont, zselatint és hasonlókat tartalmazhatnak. A tabletta alapanyagához ezen kívül síkosítóanyagokat, mint magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot vagy talkumot is adhatunk. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixirek előállítása esetén a hatóanyagot különböző ízjavítószerekkel, festékanyagokkal, emulgeálószerekkel és/vagy hígítóanyagokkai, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel vagy hasonlókkal elegyíthetjük. Parenterális .alkalmazás esetén a hatóanyag szezám- vagy földimogyoróolajjal, vizes propilénglikollal, vagy NjN-dimetilforniamiddal kéld 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 5
