157446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az amidin-nitrogénatom hidroxil - vagy ammónium-csoporttal helyettesített 2-metil-3-amidinokinoxalin-di-N-(1,4)-oxidok előállítására

157446 3 adjuk be, és a sóból 1 mól savmegkötőszerrel, pl. trietilaminnal szabadítják fel a bázist. A hidrazint célszerűen hidrát ja foritíájában alkalmazzuk, azonban legföljebb kb. 90% víztartalmú vizes' hidrazin oldatokat; is felhasznál- 5 hatunk. Mint már korábban említettük, a találmány szerint előállítható új vegyületeik kemoterápiás hatással rendelkeznek. A vegyületek kemoterápiás hatását mind állatkísérleteikben (orális 10 és szubkután alkalmazás) akut baiktériumfertőzések esetén, mind in vitro megvizsgáltuk. A találmány szerint előállítható vegyületek mindkét esetiben mind gram-pozitív, mind gram-negaitív baktériumokkal szemben igen jó anti- 15 bakteriális hatást fejtenek ki. A vegyületek mind orálisan, mind parenterálisan alkalmazhat óik. Azt találtuk, hogy akut általános fertőzés 20 esettén 5—;150 mg/testsúly kg, általában 25—150 mg/testsúly kg dózisok - alkalmazásával megfelelő hatást érhetünk el. Egyes esetekben azonban a fertőzéstől vagy a baktérium • fajától, a kísérleti állatok testsúlyától, az alkalma- 25 zás módjától, az állat fajától, az állatnak a gyógyszerrel szemben mutatott egyéni érzékenységétől, továbbá az alkalmazott" gyógyszeriíoinmától és a beadagolás időpontjától, ill. szakaszaitól függően ezektcil az értékeiktől el 30 kell térnünk. így pl. egyes esetekben a fent megadott minimális értéknél kisebb mennyiségeket is alkalmazhatunk, más eseteikben a felső haltárt túl kell lépnünk.' Ha nagyobb mennyiségű gyógyszer beadására van szükség, úgy azt 35 előnyösen naponta több részletben adagoljuk. Az embergyógyászat területén előreláthatólag ugyanezeket a dózishiatárdkat alkalmazhatjuk, azonban az eltérő anyagcsereviszonyoik miatt a megadottnál kisebb dózismennyiségek is számi- 4Q tásba jöhetnek. A kemoterápiás szereket önmagukban, vagy egyéb, gyógyászatilag elviselhető hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. A vegyületeket 45 különböző közömbös hordozóanyagokkal együtt tablettáik, kapszulák, hintőporok, permetek, vizes szuszpenziók, injiciálható oldatok, elixi,rék, szirupok vagy hasonló készítmények formájába hozhatjuk. Hordozóanyagként szilárd 5

„ hígító- vagy töltőanyagokat, steril vizes köze- • geket, vagy különböző, nem toxikus szerves oldószereiket és hasonlókat alkalmazhatunk. Az orális alkalmíazásra szánt tablettákat természetesen édesítőanyagoik és hasonló szerek felhasználásával is előállíthatjuk. A gyógyászatilag hatásos vegyületet az előbb felsorolt esetékben az összanyagra számított 0,5—90 súly%-o.s mennyiségben alkalmazzuk, azaz olyan mennyiségben, amely az adott adagolási focimA ban megfelelő hatást biztosít. Az orális alkalmazásra szánt tabletták egyéb adalékanyagokat, •mint nátriuimeitrátot, kalciumkarbonátot vagy dilkalciumifosZiiái'Ot, továbbá különböző segédanyagokat, mint kémé- g5 60 nyítőt, előnyösen burgonyakeményítőt vágy hasonlókat, és kötőanyagokat, mint polivinilpirrolidont, zselatint és hasonlókat tartalmazhatnak. A tabletta alapanyagához ezen kívül síkosítóanyagokat, mint magnéziumsatearátot, nátriumlaurilszuilfáto't vagy talkumot is adhatunk. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/ vagy elixirek előállítása esetén a hatóanyagot különböző ízjavítószerekikel, festékanyagokkal, emulgaálíószerekke-l 'és/vagy ihígítóanyagokkal, minit vízzel, etanol'M, propiléngíliikolokkal, glicerinnel vagy hasonlókkal elegyíthetjük. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyag szezám- vagy földimogyoróolajjal, vizes propilénglikollal vagy N,N-dim9tiMormiaimiddal képezett oldatát, ill. víziben oldódó anyagok esetén azok steril vizes oldatait is felhasználhatjuk. E vizes oldatokat szükség esetén szokásos módon puf farolhatjuk, vagy a folyékony hígítószert megfelelő mennyiségű só vagy glükóz hozzáadásával izotóniásra állíthatjuk be. Ezek a vizes oldatok elsősorban intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális injekciók céljaira alkalmazhatók. A steril vizes közegeket ismert módon állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított egyes vegyületek hatékonyságát a következő kísérletekben igazoljuk. A vegyületek számozása a páldák számaival egyezik meg. Fehér egerekkel végrehajtott kísérleteikben az intrapeiritoneál.isan megfertőzött állatoklat az alább leírt módon kezeltük. A vegyületek orálisan, vagy szubkután adtuk be. 1. A megfertőzés előtt 15 perccel, vagy a megfertőzés után 90 perccel az állatoknak egyetlen orális vagy szubkután dózisban 1000, 500, 200, 50, 25, 12,5, ill. 6,25 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. 2. A megfertőzés előtt 2 óráival, és a megfertőzés után 5 órával az állatoknak két, (ill. három) dózisban 6,25, 12,5, 25, 50, ill. 150 mg/ kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. 3. Az állatoknak a megfertőzés előtt 2 órával, röviddel a megfertőzés előtt, és a megfertőzés után 3, 5 és/vagy 21 és 29 órával négy dózisban 50, ill. 150 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. Fertőzéskeltőként E. ooli-t, Klelbsiella-t, Staphylococcus aureus-t, Diplococcus pneumoniae-t ill. Streptococcus pyogenes-t, Proteus mirabilis-t és Pseudomonas aeruginosa-t alkalmaztunk. Az E. coli C 165 ellen hatékony vegyületek (pl. 1, 2, 4. sz. vegyület) ED^o-értéke egyszeri orális vagy szubkután adagolás esetén 5 mg kg és 100 mg/kg között van. A vegyületek LD50 értéke egéren, egyszeri orális adagolás esetén kb. 400 mg/kg és kb. 1500 mg kg dózislhatáirok közé esik. A vegyületek tehát viszonylag nern toxikusaik, minthogy a viszonylag kevésbé tolerálható vegyületek hatékonysága nagyobb, s ezért kisebb dózisokban alkalmazhatok. A vegyületek két héten át patkánynak napi kétszeri 60 mg/kg-os orális dózisban beadva is jól tolerál-