157445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-izotiurónium-metil-3-karbonsavamidokinoxalin-di-N-(1,4)-oxid-halogenidek előállítására

157445 6 leteket jól tolerálták. A vegyületek az in vitro kísérletekben bakt erioszt atikus és baktericid hatásúaknak bizonyultak. Az új vegyületek in vitro kísérletekben kb. 5y — kg. 50y/ml koncentrációban mycoplazmafentőzések ellen hatékonynak bizonyultak. In, vitro kísérletek Minimális gátló koncentráció /xg/ml táptalaj Fertőzéskeltő Anyag 12 3 4 5 6 Proteus sp. Pseudomonas aerug. E. coli Klebsiella Staph, aureus Streptococcus pyog. — 10 >100>100>100>100 — 100>100>100 100>100 — 10 100 100>100>100 — 10 >100>100>100 100 — 100 100 100 100 100 — 10 100 10 100>100 Az új 2-halogérimetil-3-karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidok továbbá (a fent megadott - dóziahatárok között) amőEak és ostorosmoszatofc (E. histolytica, Trichomonas vaginalis, Lamblia muris) ellen mind in vitro vizsgálatokban, mind állatkísérletekben (pl. egéren, patkányon, aranyhörcsögön) in vivo hatékonynak bizonyultak. Állatkísérletek fehér egérrel Fertőzéskeltő Túlélő állatok 24 órával a megfertőzés után, % 12 3 4 5 E. coli . 80 100 100 — — Orális dózis, mg/kg 2X150 1X100 1X100 Staph, aureus 100 100 100 100 100 Orális dózis, mg/kg 1X250 1X100 1X250 1X100 1X100 Staphylococcus pyoegenes 100 100 100 — — Orális dózis, mg/kg 1X100 1X100 1X100 leírt hatóanyag azonban pl. szubkután beadás esetén igen nehezen reszorbálható, nagyobb adagok beadása esetén pedig a kísérleti állatként alkalmazott fehér egereiken a beadás he-5 lyén szőrkihullást és nekrózist okozott. Az általunk végzett összehasonlító kísérletek szerint e vegyület LD50 értéke egyszeri orális beadás esetén 1200 mg/kg; a szubkután LD50 érték nem volt megállapítható, mert a hatásos ada-10 gokban a vegyület szubkután már nem szívódik fel és az említett káros mellékhatások lépnek fel. Az e vegyülettel végzett farmakológiai kísérleteink eredménye szerint Escherichia coli C 165 fertőzéssel szemben 30 mg/kg orális és 15 60 mg/kg szubkután, Staph, aeurus 133 törzszsel történt fertőzéssel szemben pedig orális, mind szubkután beadás esetén 100 mg/kg adag biztosítja az állatok 100%-ának legalább 24 órai túlélését. Pseudomonas aeruginosa fertőzéssel 20 szemben orálisan 500 mg/kg adag még nem nyújt védelmet, a szubkután beadás esetén felszívódó adagoknál védelmet nem tapasztalhatunk. Ezek az adatok bizonyítják, hogy e vegyület hatásoissága Pseudomonas fertőzések ese-25 tében meg sem közelíti a találmány szerinti új vegyületekét, a káros mellékhatások pedig a könnyebben leküzdhető fertőzések esetében is erősen gátolják a terápiás adagok alkalmazását. 30 1. példa: 29,5 g (0,1 mól) 2-klórmetil-3-(karbonamido-25 propilJkinoxalin-di-N-(l,4)-oxidot 200 ml acetonitrilben szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 8 g (0,1 mól) tiokarbamidot adunk, és az elegyet forrásig melegítjük. A kiindulási anyag rövid időn belül feloldódik, és a reakciótermék kris-40 tályos anyag formájában kiválik. Az elegyet keverés közben 2 órán át melegítjük, lehűtjük és szűrjük. Forró etanolos mosás után 28,5 g (77%) 2-izotiuroniummetil-3Hkarbonsav-propilamido-kinoxalm-di-N-.(l ,4)-oxid-kloridot ka-45 punk. Az így kapott termék anilitikai tisztaságú, és halványsárga, 210 C°-on bomlás közben olvadó kristályokat képez. Az 1. példában ismertetett eljáráshoz hason-50 lóan állíthatjuk elő az alábbi R2 helyettesítőket tartalmazó (II) képletű (Rj = H) vegyületeket : A találmány szerinti új kinoxalin~di-N-(l,4)oxidokhoz hasonló vegyi szerkezetű, kemoterápiás hatású vegyületeket az eddigi irodalom nem ismertetett, csupán legújabban (J. Animal Sei. 27/4, 137, 1968; 28/2, 208, 1969) vált ismeretessé egy olyan bizonyos fokig rokonszerkezetű kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid származék, amely az aromás gyűrűben helyettesítetlen, a heterociklusos gyűrűben pedig csupán a 3Jhe]yzetben tartalmaz egy — OH=N—NH—COOCH3 oldalláncot. Ez az irodalomban „Carbadox" néven 55 60 Példa száma Hozam 2. 3. 80% 85% R2 Op. C° b=bomlás Külalak H -CH3 238 b. halványsárga kristályok halványsárga kristályok 3