157389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-benzilamino-1, 3,4-oxatiazol-3, 3-dioxidok előállítására
157389 ség jellemzőjeként meghatározzuk, akkor a következő eredményekre jutunk. Az A találmány szerinti termék terápiás indexe 158 és ezzel az értékkel jóval meghaladja a C összehasonlításra használt termék indexszámát, vagyis azonos erős hatás kifejtése esetén az A termék a hatékony és a toxikus dózis közötti nagyobb különbség folytán veszélytelenebbül alkalmazható. Termék Toxicitás egéren DL50 mg/kg p. o. Tedesohi-féle egéringerlékenységi próba DE50 mg/kg p. o. -Terápiás index A (találmány szerinti) B (összehasonlításra használt termék) C (összehasonlításra használt termék) 1789-(278—2765) >5000 620* 11,29 (5,17—17,! 200-ig hatástalan 9,78 (7,47—12,64) 158 64 = L. O. Randall et al. Curr. Therap. Res. 3, 405 (1961). Az új (I) általános képletű vegyületek önmagukban vagy nem toxikus szervetlen vagy szerves bázisokkal, mint pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, morfolinnal, etanolaminnal, dietanolaminnal vagy N-metilpiperazinnal képzett sóik alakjában alkalmazhatók. Ha a vegyü- £0 létben R2 szubsztituens bázisos jellegű, akkor nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal, mint pl. ecetsavval, propionsavval, naftalin-1,5-diszulfonsavval, foszforsawal vagy sósavval képzett sók is felhasználásra kerülhetnek. 35 A találmány szerinti új vegyületek előállítása azzal jellemezhető, hogy a) valamely (II) általános képletű onhalogénalkán-szulfonilkarbamid-származékot — amely 40 képletben X szubsztituens klór-, bróm- vagy jódatom és R1, R 2 , R 3 , R 4 és R 5 szubsztituensek jelentése a fentiekkel megegyezik — legalább sztöchiometrikusan szükséges mennyiségű alkálifém — vagy földalkálifém-hidroxid vagy egy 4P tercier szerves bázis jelenlétében valamely poláros szerves oldószerben, 30—150 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 50—80 C° közötti hőmérsékleten ciklizálunk, vagy b) valamely (III) általános képletű N-(ot4ia- 50 logénalkán^szulfonil)^feniluretánt — amely képletben X szubsztituens jelentése a fentiekkel mégegyezik, míg az R1 szubsztituens hidrogénatomot jelent — valamely (IV) általános képletű benzilaminnal — amely képletben R2, R 3 55 és R5 szubsztituensek jelentése a fentiékkel megegyezik, míg R4 szubsztituens halogénatomot jelent — reagáltatunk és legalább sztöchiometrikusan szükséges mennyiségű alkálifém- vagy földalkálifém-hidroxid vagy tercier, szerves ,bá- 60 zis jelenlétében egy poláros szerves oldószerben 30—150 C°, előnyösen 50—80 C° közötti hőmérsékleten ciklizálunk. Az a) és b) reakcióváltozatoknál külön lúg hozzáadagolása szükségtelen, ha a (II) vagy (IV) 65 általános képletű vegyületek pótlólagosan még bázisos csoportokat is tartalmaznak. 1. példa 79 g N-klórmetánszulfonil-N'-benzilkarbamidot 400 ml N.N-dimetilíorrnamidban oldunk és az oldathoz 50—60 C° közötti hőmérsékleten 60 C°-on 30 ml 10 n nátriumhidroxidot csepegtetünk, majd kb. 100 ml oldószer vákuumban történő ledesztillálása után 5 óra hosszat még 60 C°-on a reakcióelegyet keverjük. Reagáltatás után vákuumban bepároljük, a maradékot vízbe bekeverjük, amikoris a reakciótermek kristályos állapotban kiválik. 51,5 g (76%-os elméleti) 5--benzilarnino-l,3,4-oxatiazol-3,3-dioxidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 154—156 C°. A kiindulási anyagként használt N-klórmetánszulfonil-N'-benzilkarbamidot önmagában ismert módon klónmetánszulfonamidból és benzilizocianátból állíthatjuk elő [v. ö. S. Petersen, B. 83, 551 (1950)]. A termék olvadáspontja 162— 164 C°. 2. példa 297 g N-kIőrmetánszulfonil-N'-3-klórbenzilkarbamidot 2 liter N,N-dimetilformamidban oldjuk, majd 101 g trietilamin hozzáadása után 7,5 óra hosszat 60 C°-on melegítjük. A kivált 110 g trietilamin-hidrogénkloridot leszívatjuk, a szűrletet vákuumban az eredeti térfogat kb. 1/3-ára bepároljük, a maradékot pedig 4,5 liter vízre öntjük. 230 g (92%-os elméleti) 5-(3-klórbenzil)-amino-l,3,4-oxatiazol-3.3-dioxidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja metanolból történő átkristályosítás és aktívszenes derítés után 125—128 C°.
