157341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-3-indolil-alifás savszármazékok előállítására
13 157341 14 nátrium-l-(p-metiltiocinnamoil)-2-metil-5--metoxi-3-indolilacetát nátrium-l-(3'-fenilkroíonil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilacetát kalcium-l-(a-naftilacetil)-2-metil-5-metoxi~ -3-indolilacetát nátrium-l-(2'-furilacetil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilacetát nátrium-l-fenilacetil-2-metil-5-metoxi-3-indolilacetát nátrium-l-(p-klórfenilacetil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilacetát kalcium-;l^(p-metoxiifienilaoetil)-2-metil-5--metoxi-3-indolilacetát kalcium-l-(p-tolilacetil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilacetát kalcium-l-(3',4'-dimetoxifenilacetil)-2-metil-5--metoxi-3-indolilacetát kalcium-l-(2'-fenilbutiroil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilácetát. A találmány szerint előállított l-acil-3-indolilecetsav-sók új vegyületek. Ezek a vegyületek állatkísérletekben jelentős gyulladásgátló hatást mutattak. Ezek a sók tehát hatékony gyulladásgátló szerek, amelyek csak mmimáliis mellékhatásokat okoznak . és toxicitásük rendkívül alacsony. Az indolilalifás savszármazékok találmány szerint előállított nátrium- és káliumsói vízben annyira oldhatók, hpgy egy injiciálható anyaggal, mint mannittal, glükózzal, nátriumkloriddal, glicinnel, nátriumglutamáttal, aminopirinnel, koffeinnel vagy nátriumszaliciláttal együtt szilárd injekció formájában kikészíthetők. Ha a vegyületeket kapszulás készítmények formájában orálisan adagoljuk, az abszorpció mértéke igen nagy, és a maximális vérkoncentráció (mintegy 30 percen foelül elérhető. A vegyületek továbbá közvetlenül tablettákká préselhetök, és ezenkívül antacid hatású excipienssel, mint magnéziumalumíniumszilikáttal együtt is alkalmazhatók. A találmány szerint előállított indolil-alifás savszármazék-sók zsírokban igen jól oldhatók (víz és kloroform közötti megoszlási együtthatójuk pH = 7-en 25), ezért kenőcsök és kúpok készítésére is alkalmasak. Az indolil-alifás savszármazékok argininnel képezett molekulavegyületei az egyéb indolilalifás savszármazékokkal összehasonlítva ultraibolya sugárzás hatására alig szenvednek színváltozást és ez a tulajdonság lehetővé teszi a fenti vegyületek széleskörű gyógyászati felhasználását. Az indolil-alifás savszármazékok nátriumvagy káliumsóinál kevésbé oldható sóinak, mint az alumínium- vagy kalciumsók alkalmazásával a mellékhatások, mint a gasztrointesztinális rendellenességek minimálisra csökkenthetők. Az indolil-alifás savszármazékok lázcsillapító és analgetikus hatású vegyületékkel, és húgysavszármazékokkal, mint aminopirinnel vagy urotropinnal képezett molekulavegyületei megnövekedett gyógyászati hatékonysággal és csökkent mellékhatáskeltéssel rendelkeznek. Ezért ezek gyógyászátilag rendkívül értékesek. A mellékelt 1, 2, 3, 4, 5. és 6. ábrák rendre az N-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-5 ecetsav találmány szerint előállított nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, stroncium- és alumínium-sóinak Nujol-ban felvett infravörös abszorpciós spektrumát mutatják be; a 7. és 8. és 9. ábrák az N-(p-4clórbenzoil)-2-metil-5-met-10 oxi-3-mdoliPecetsav találmány szerint előállított, argininnel, aminopirinnel és urotropinnal képezett molekulavegyületeinek IR-afoszorpciós spektrumát szemléltetik (Nujol). A 10. ábra a találmány szerint előállított N-(nikotinoil)-2-15 -metil-5-metoxi-3-indolilecetsav aminopirinnel képezett molekulavegyületénak Nujolnban felvett infravörös abszorpciós spektrumát mutatja be. A 11. ábra a találmány szerint előállított N-cinnamoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-alif ás sav 20 aminopirinnel képezett molekulavegyületé'nek Nujol-ban felvett infravörös abszorpciós spektruma. A 12, 14. és 16. ábra az N-4iikotinoil-2--metil-5-metoxi-3-indolilecetsav nátrium-, kalcium- és alumíniumsójának Nujol-ban felvett 25 infravörös abszorpciós spektruma, míg a 13. 15. és 17. ábra a találmány szerint előállított • N-cinnamoil-2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsav nátrium-, kalcium- és alumíniumsóinak infravörös abszorpciós spektrumát mutatja be (Nujol-ban). 30 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunk oltalmi körét a példákra korlátoznánk. 35 1. példa: 13,2 g etil-levulinát-p-metoxifenilhidriazon és 4,0 g piridin 200 ml éterrel képezett oldatához 15 perc alatt, keverés közben, 0—5 C°-on, nit-40 rogénatmoszférában 7,1 g benzoilkloridot csepegtetünk. A keverést a becsepegtetés után hűtés közben további 2 órán át folytatjuk, majd az elegyet 1 órán -át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a csapadékot szűréssel 45 eltávolítjuk és a szűrletet betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljiuk és etilaoetáttal eluáljuk. Az etilacetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és így sárga olajos anyag alakjában etil-levulinát-N1 -50 -benzoil^metoxiíenil^hidrazont kapunk. IR-abszorpciós spektrum: v gSffin = 1730, 1650 cm-1 . Elemi analízis: N számított: 7,60% Talált: 7,38%. 2. példa: 11,2 g metil-levulmát-p-metoxifenilhidrazon, 60 60 ml tetrahidrofurán és 5 ml piridin elegyéhez 15 C°-on 7 g nikotinoilklorid és 10 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük. A keverést további 3 órán át 25 C°-on folytatjuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet csökkentett 65 nyomáson betöményítjük. 15,7 g metil-levuli-7
