157333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
157333 17 18 redéket masszává koncentráljuk, és a 9,10-dihidro-ergoptint etilacetát és éter elegyéből kikristályosítjuk. Nagyvákuumban való 4 órai szárítás után 100°-on bomláspontja 218—220°, [Ö]20 D = +4,5° (c = 0,75, meülédk'jDrid és metanol 1:1 arányú elegyében). Hidraklorid. Etanol és éter elegyéből .bomláspontja 22,5—226°, [a:]2 ° D = +17,6° (c=0,5, 1:1 arányú metilénklorid-metanol elegyben). 8. példa# 1-Metil-ergoptin 1,16 g nátriumfémnek 100 ml cseppfolyós ammóniával készült oldatába keverés közben 20 perc alatt 4,6 ml vízmentes etanol és 6 ml vízmentes éter elegyét csepegtetjük, mire a kezdetben sötétkék oldat elszíntelenedák. Ezután 5,62 g száraz ergoptint adunk hozzá, még 15 percig keverjük annaik teljes feloldásáig, és 5 perc alatt —40°-on hozzácsepegtetjük 7,10 g metiljodidnak 6 ml vízmentes éterrel készült oldatát. Ugyanezen a hőmérsékleten való 11/2 órás keverés után a víztiszta oldatot óvatosan felmelegítjük, és az ammóniát csökkentett nyomás alatt elszívatjuk. A sárga maradékot 3 ízben extraháljuk 100 ml metilénklorid és 100 ml tömény vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat keverékével. Az egyesített szerves fázisok megszárítása és az oldószer 50°-on való ledesztillálása. után a maradékot 50 ml metanolban . felvesszük és kikristályosítjuk. Vékonyrétegkromatográfiailag tiszta 1-metil-ergoptint kapunk 210—211° iboimliáöponittal. [a]20 D — —.211° (c = 0,5, metilénkloridban). 9. példa I 1 -Metil-9,10-dihidro-^ergoptin 09, g nátriumot óvatosan, erős hűtés és keverés közben ibeadagoluník 100 ml cseppfolyós ammóniába. A kapott kék színű oldatot 4 ml vízmentes etanol hozzácsepegtetésévél elszíntele^nítjük, majd 4,3 g 9,10-dihidro-ergoptint adunk hozzá, és a fluoreszkáló oldatot T5 percig —40°on keverjük. 5,4 g metiljodidnak 5 ml vízmentes éterrel készült oldatát hozzácsepegtetve még 30 percig reagálni hagyjuk, az ammóniát, elűzzük, és a maradákot ismételten kirázzuk 2 n nátriumhidrogénkarbanát-oldattal és metilénkloriddal ' ,amíg a Keller-féle színreakció a szerves fázisban negatív lesz. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és vákuumban rotációs bepárlóban koncentráljuk. Etilacetátból való krisályósítás és etilacetát és metilénklorid elegyéből való kétszeri átkristályosítás, majd vákuumban való bepárlás után tiszta l-metil-9,10-dihidro-ergoptint kapunk 232—234° olvadásponttal (bomlik), [la]20 D =—41° (c=l, piridihhen). Az la és 6a példákban leírt eljárásdk kiin-10 15 20 .25 30 35 40 45 50 55 60 65 dulási vegyületeként használt S-(+)-2-etil-2--benziloxi-malonsavklorid-monoetilészter a következőképpen állítható elő: a) 2-Etil-2-benziloxi-malonsav-dietilészte'r (1. út). Keverővel, hőmérővel, kalciumikloridcsővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott szulfonáló lombikba 200 ml dimetilacetamidot és 11.5 g nátriumhidrid diszperziót adunk. 40,8 g 2-etil-2-hidroximalonsav-dietilésztert csepegtetünk hozzá hűtés közben 20 és 30° között. A hidrogénfejlődés megszűntével a lom'bik tartalmát 50°ra melegítjük, és hozzáadjuk a ibenzilklqridot. Ezután 4 óra hosszat 60—65°-on tartjuk, majd hozzáadjuk 0,46 g nátriumnak 26 ml vízmentes alkohollal készült oldatát, és ismét 1/2 óra hosszat 60°-on keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és jégecettel közömbösítjük. Egy liter víz hozzáadása után éterrel extraháljufc, és az-éteres oldatot vízzel és vizes nátriumhidrogénkartbonát-oldattal mossuk. Nátriumszulfát fölött való megszárítás után az étert ledesztillá'ljuk. A maradékot 180°-os fürdőben nagyvákuumban ledesztillálva tiszta 2-etil-2--benziloxi-malonsav-dietilésztert kapunk 0,2 torr nyomás alatt 120—140° forrásponttal. b) 2-Etiil-2-benziioxi-malonsav-dietilészter (2. út). Keverővel, visszafolyató hűtővel és hőmérőveí ellátott szulfonáló lombifeba 133 g 24>enziloxi-malonsav-dietilésztert és,92,5 g.dietilszulfátot teszünk. Kb. IV2 óra alatt enyhe hűtés közben hozzácsepegtetjük 15,0 g nátriumnak 300 ml etanollal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 35-—-45°-on tartjuk. Ezután 2 óra hosszat 45°-on és 1 óra hosszat 60°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, jégecettel közömbösítjük, és 1,5 liter vizet adunk hozzá. Feldolgozásra éterrel többször extraháljuk, az éter es oldatot vizes 'nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az éterj elűzzük. Ä maradákot nagyvákuumban kb. 0,1, torr nyomás alatt olajfürdőben kb. 200°-ra melegítve ledesztilláljuk Ekkor tiszta 2-etil-2-benziloxi~ -malonsáv-dietilészter desztillál át 0,1 torr nyomás alatt 120—140° forrásponttal. c) Racém 2-etil-2-benziloxi-malonsav-monoetilészter. 605 g (2.06 mól) nyers 2-etil-2-benziloxi-malonsav-dietilésztert 1730 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldatot +10°-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz keverés közben V2 °ra alatt 10—15°-on hozzácsepegtetjük 118 g káliumhidfoxidnak (2,11 mól) 1150 ml vízmentes etanollal készült oldatát. Ezután éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Feldolgozás . előtt az etanolt 50°-os fürdőhőmérsékletnél: eltávolítjuk, a maradékot 500 g jéggel, 500 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 300 ml vízzel hígítjuk, és a vi-9
