157333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
9 157333 10 din, 28,5 g S(+)-2-etü-2-b9nziloxi-malonsavkloridnmonoatileszter és 12 ml dioxán keverékét 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd másfél óra hosszat 75°-on keverjük. Lehűlés után a reakciókeveréket 700 ml éterrel hígítjuk, jéghideg 2 n sósavval rázzuk, vizes nátriumhidrogénkiarbonátoldattal mossuk és nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószernek csökkentett nyomás alatt 50°-os fürdőben való ledesztillálása után vöröses színű viszkózus olajat kapunk, ezt azonnal feldolgozzuk. b) (2R,5S,10aS,10bS)-2-etoxilkai-bonil-2-etil-5-izopropil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-o'ktahidro-3H-oxazolo[3,2Ha]pirrolo[2,l-c]pirazin(3S,8iaS,äS[-2-] a-etoxiikarbonil-a-benziloxibutiril)-3-izopropil-1,4-dioxo-ok'tahidrcwpirrolo [1,2-a] pirazint 800 ml 70%-as vizes ecetsavban 10 g elöhidrogénezett palládiumszén katalizátor (5% palládium) jelenlétében szobahőmérsékleten és közönséges nyomás alatt hidrogénezünk. Kb. 20 óra alatt a hidrogénfelvétel befejeződik. Feldolgozás céljából a katalizátort kiszűrjük, és a szűredéket vákuumban 50°-oin a lehető legkevesebbre bepároljuk. A maradékot 20-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuik. 1% metanolt tartalmazó metilónkloridban eluáljuk a (2R,5S, 10aS,10bS)-2-etoxikarbonil-2-etil-5-izopropil-3,6--dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint, és izopropiléterből 90— 93°-on olvadó színtelen kristály0kat kapunk. Az analitikáikig tiszta (2R,5S,10aS,10bS)-2-etoxikarbonil-2^etil-54zopropil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolö[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin egyszeri átkristályosítás után 94—95°-on olvad, [G]2()D = +0,8° (c = 2, etanolban) pKx¥as = 11,1. •c) (2R,5S,10aS,10bS)-2-karboxi-2-etil-5-izopropil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-ok>tahidro8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]párazin 35,4 g (2R,5S,10aS,-10bS)-2-etoxikarbonil-2-etil-5-izopropil-3,6~di-oxo-10b-hidroxi-okbahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo[2,l-c]pirazint 150 ml n vizes nátriumhidroxidoldatban oldunk, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kissé zavaros oldatot egyszer etilacetáttal kriázzuk,. majd 2 n jéghideg sósavval határozottan megsavanyítjuik, és azonnal 4 ízben 300 ml etilacetáttal kimerítően extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 30°os fürdőben vákuumban bepároljuk, mire a (2R,5S,10aS,10bS)4carboxi-2-etil-5-izopropil-3,6-dioxo-10fo-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint kapunk 1 mól 'kristályetilacetáttal 154—155°-on bomló színtelen kristályok alakjában. Az oldószermentes sav etilacetát-ín-heptán'ból való egyszeri ikicsapással állítható elő. Bomléspontja 147—148°, [Ö]20D = —2,2° (c = 2, piiridinben), pKi = 3,92 MCS-foen, pK2 = 12,4 MCS-ben. d) (2R,5S,10aS,10bS)-2-1 kloroformil-2-étil-5-4zopropil-3,6-dioxo-10b-hidroxi^olktahidro-8H-oxazolo[3,2-a] pirrolo [2,1-c]pirazin 32,6 g (2R,-5S,10aS,10bS)-2-karboxi-2-etil-5-izopropil-3,o-dioxo-1 0b-hidroxi-oktahidTO-8H-oxazolo [3,2-a] -pirrolo [2,1-c] pirazint beviszünk 23,1 g frissen szublimált foszforpentákloridnaik 500 ml víz-5 mentes éterrel készült 0°-ra hűtött oldatába, és a keveréket 90 percig szobahőmérsékleten keverjük. 700 ml vízmentes petroléter hozzáadása után a kristályosodás teljessé tételére 1 óra hosszat 0 és —10° között állni hagyjuk. Leszí-10 vatással kristályos, színtelen (2R,5S,10aS,10bS)-2-kloroformil-2-etil-5-izopropil-3,6-dioxo-10'bhidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1--c]piraziní kapunk, amely nagyon érzékeny nedvességre, és ezért fel kell dolgozni. 15 e) (2R,5S,10aS,10bS)-2-azidakarbonil-2-etil-5--izopropit-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin 34,4 g (2R,5S,-10aS,10bS)-24doroformil-2-etil-5~izopropil-3,6--dioxo-10>b-hidroxi-ofctahidro-8H-oxazoio[3,2-a]-20 pirrolo[2,1-c]pirazint feloldunk 500 ml vízmentes metilénkloridban, az oldatot 0°-ra hűtjük, és 15 g nátriumazidnak 70 ml vízzel készült hideg oldatával való felülrétegezés után 4 percig erőteljesen viíbráltatjuk. 100 ml telített kálium-25 hidrogénkaribonátoldat hozzáadása után még 1 percig 0°-on vibrálta tjük, és a vizes fázist választótölcsérben való elválasztás után 'még 2 ízben 300 ml meitilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát föä0 lőtt megszárítjuk, és 20°-os fürdőben vákuumban sárgás habbá koncentráljuk, amelyet azonnal feldolgozunk. f)(2R,5S,10aS,10bS)-2-benziloxikarbonilamino-35 -2-e\til-5-izopropil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a]pirrolo [2,1-c] pirazin. Nyers (2R,5S,10aS,10bS)-2-azidokarbonil-2--etil-5-izopropil-3,6-dioxo~10b-hidroxi-oktahidro-40 -8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint 400 ml vízmentes kloroformban oldunk, és 15 pereiig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 300 ml vízmentes benzilalkohol hozzáadása után még 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és a 45 reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt, a végén nagyvákuumban 80°-om a lehető legnagyobb1 mértékben koncentráljuk. A részben kristályos maradékot 100 ml etilacetátba felvesszük, és 1 órai állás után 0°-on szűrjük. Ily-50 módon máris analitikáikig tiszta (2R,5S,10aS,-10bS)-2Hbenziloxilkarboni<lamino-2-etil-5-izopropil-3,6-dioxo-10b-hidröxi-öktahidro-i 8H-<oxazolG[3,2^a]pirrolo[2,l-c]pirazint kapunk finomkris^ tályos fehér por alakjában 216—218° bomlás^ 55 ponttal; [O\20 D = +40,2° (c=l, etanolban), + 41° (c = 1, kloroformban). g) (2R,5S,10aS,10bS)-2-aminő-2-etil-5-izopröpil-3,6-dioxo-10b4iidroxi-oktahidro-8H>oxäzoio-60 [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidroklorid. 43,1 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-benziloxikarbonilamino-2-etil-5-izopropil-3,6-dioxo^lÖb-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a] pirrolo [2,l-c]pira^ 65 zint felveszünk 4,2 g oldott hidrogéinkloridot 5
