157333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
5 157333 6 getatív idegrendszer stabilizálására annak funkciózavara esetén a legtágabb értelemben. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében x'y a —CH<>—CH csoportot • • \ képviseli, magukban vagy savaddíciós sóik alakjában alkalmazhatók vaszkuláris fejfájások, például migrén rohamainak megszüntetésére és időközi 'kezelésére. Alkalmazhatók továbbá ortosztatikus hipotónia, perifériális vérellátási zavarok neurocirkulatórikus disztónia és időjárásérzékenység, övsömör, herpes labialis, herpes genitalis és a szem sömörös megbetegedései kezelésére. Ezenkívül só- és vizelethajtó hatásúik révén alkalmasak különféle eredetű ödémák felpüffesztésére, továbbá kórosan nagy vérnyomás csökkentésére. Ezenkívül felhasználhatók különféle gyógyszerek szimpatikotonikus mellékhatásainak megszüntetésére. Azoknak az I általános képletű vegyületek.' _ . . / -nek, amelyek képletében x y a —CH=C cso\ portot képviseli, a napi adagja 0,05—5 mg, és azoknak az I általános képletű vegyületeknek az esetében, amelyek képletében x y —CH2—CH • _ ' . \ csoportot képvisel, a napi adag 0,1—10 mg. Az új I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elviselhető savakkal alkotott sóik gyógyszerként magukban vagy megfelelő készítmények alakjában perorálisan, enterálisan vagy perenterálisan alkalmazhatók. Aalkalmas gyógyszerkészítmények előállítására ezeket a vegyületeket formakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként felhasználhatók például tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb. injekciós készítményékhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók, végbélkúpokhoz: természetes vagy keményített olajok, viaszok stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- és nedyesítőanyagokat, oldásközvetítőket, édesítő-, színező-, ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. A- II általános képletű kiindulási anyagok újak, csak sóik alakjában állandók. A találmány értelmében a II általános képletű vegyületek előállítására 2-benziloximalonsav-dietilésztert etilezünk, illetve 2-hidroxi-2--etilmalonsav-dietilésztert benzilezünk, az így kapott 2-benziloxi-2-etilmalonsav-<dieitilésztert szelektíven elszappanosítjuk 2-benziloxi-2-etilmalonsav-monoetilészterré, ezt átalakítjuk 2--1benziloxi-2-eti'lmalonsavklorid-monoetilészterré vagy 2-benziloxi-2-etilmalonsavbromid-imonoetilészterré, ezt IV álltalános képletű vegyületekkel — ebben a képletben, valamint az V—X általános képletekben R2 a fenti jelentésű — kondenzáljuk, a kapott V általános képletű vegyületekből a benziloxi-karbonilcsoportot hidro-5 genolitikusan lehasítjuk, amikor is spontán sztereospecifikus gyűrűzáródás megy végbe a VI általános képletű vegyületekké, ezeket elszappanosítjuk VII általános képletű vegyületekké, a VII általános képletű vegyületeket át-20 alakítjuk VIII általános képletű vegyületékké — ebben a képletben X klór- vagy brómatomot j elénk—, ezt nátriumaziddal reagáltatva előállítjuk a IX általános képletű savazidokat, amelyeket vagy közvetlenül víz és sósav kis 15 feleslégével hevítve, vagy benzilalkohollal reagáltatva, majd az így kapott X. általános képletű uretánokból a benziloxikarbonilcsoportot savas oldatban hidrogenolitikusan lehasítva átalakítjuk' a megfelelő sóik alakjában levő II ál-20 talános képletű vegyületekké, amikor is a II általános képletben a 2-helyzetű C~atomra megadott konfigurációt a 2-benzilaxi-2-etilmalonsav-dietilészternek a II általános képletű vegyületekhez vezető szintézis lépéseiben hozzuk 35 létre olymódon, hogy a sztereoizomereket vagy a 2-benziloxi-2-etilmalonsav-monoetilészter szintjén egy optikailag aktív bázis segítségével, vagy az V, VI vagy X általános képletű vegyületek szintjén kromatográfiai úton rezolválf;0 J'uk A 2-benziloximalonsav-dietilészter etilezését erős bázisok, például alkálifémhidroxidok, alkálitémámidak vagy alkálifámalkoholátok jelenen létében, előnyösen az adott reakciókörülmények között iners oldószerben etilezőszerekkel, például dietilszulfáttal, etiljodiddal vagy etilbromiddal végezzük. A 2-hidroxi-2-etilmalonsav-dietilészter benzilezése erős bázisok, például .„ alkálifémhidroxidok, alkálifémamidok vagy alkálifémalkholátok jelenlétében az adott reakciókörülmények között iners poláris oldószerben, például dimetilacetamidban vagy dimetilszufoxidban benzilezőszerakkel, például benzil• halogenidokkal, p-toluolsZulfonsav-benzilészteri'el, m-nitrobenzolszulfonsav-benzilészterrel történik. A kapott 2-benziloxi-2^etilmalonsav-dietilésztert előnyösen egy alkálifámhidroxidnak kevés 50 szénatomos alifás alkohollal készült oldatával szappanosítjuk el 2-íbenziloxi-2-etilmalonsavmonoetilészterré. Ennek a . malonsav-monoetilészternek a szintjén végrehajtható az optikai izomerekre való szétválasztás, olymódon, hogy 55 a raoém malonsavmonoetilésztert optikailag aktív bázisokkal, például pszeudoefedrinnel vagy cinkonidiiinel átalakítjuk egy diasztereomer keverékké, amely ifrakcionált kristályosítással szétválasztható a két diasztereoizomerré, és 60 ezekből önmagában ismert módon megkapható a két optikailag aktív 2-benziloxi-2-etilmalonsav-monoetilészíter. A 2-benziloxi-2-etilmolonsav-monoetilésztert, adott esetben az adott reakciókörülmények kö-63 zött iners oldószerben, egy 1—,3 szénatomos 3
