157324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, aromás aminoketonok előállítására

157324 nagymértékben eltérő, új és igen. előnyös farmakológiai túlajdonságdkiat is mutatnak. E vegyületeknél a központi idegrendszeri és izomrelaxáns hatások háttérbe szaruinak, ezzel szemben egy gyógyászati szempontból rendkívül értékes új tulajdonság, a koszorúérre és a perifé•riás érirendiszanre gyakorolt nagyfokú értágító hiatás lép előtérbe. Különösen nagy mérteikben mutatják ezt az értékes farmakológiai tulajdonságot, valamint ezzel együtt az ugyancsak igen előnyös (az ismert vegyületeiknél számottevő mértékben nem tapasztálható) görcsoldó hatást az olyan, az airomás gyűrűn októl- vagy ennél hosszabbláncú alkilcsoporttal helyette sí tett bázis amlndketonoík, amelyek bázisos csoportként egy 5—8 tagú telített gyűrűs aminiocsoportot tartalmaznák, amelyek tehát a csatolt rajz szerinti (I.) általános képlettel jellemezhetők, ahol R| egy előnyösen p-helyzetű, 8—12 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsopoirtot, R2 hidrogénatamiot vagy irövidszéniáncú alkilcsopoirtot n pedig 2 és 5 közötti egész számot képvisel, valamiint ezek gyógyászatiJlag alkalmazható savakkal képezett addíciós sói. E vegyületek együk különösen előnyösnek bizonyult képviselője az l-piperidiino-3-(4'-in-oikt;ilfenil)-propan-3-on, (amelynek értégító hatása a papavarinét azonos adagolás esetén többszörösen felülmúlja; a fcoszarúánre gyakorolt hatása nagyobb 'és tartósabb, mint á ma egyik legjobb ilyen típusú szemeik tekintett prerailaminé. Emellett a hatás mechanizmusa is eltérő az ismert szeriekétől; a végtagarek erőteljes neziszlencia-csökikenese elleniére a szisztémás vérnyomásesés nem nagyfokú, amiben egyéb, az anyag támadáspontján kívülálló értelmietek szabályozó mechanizmusának is szerepe lehet. A vegyület határozott simiaizomgörcs^gátló hatása arra mutat, hogy az értágulat közvetlenül az ér simaizomZatára gyakorolt hatásként jön létre. E vegyület farmakológiai tulajdonságait a tärzsszabadlalom 3. példája szerinti í-pipeiridinio-!2-metiil-3-i(p-tolil)-propan-3-an vegyületével összehasonlítva, az alábbi eredményeket kaptuk: Perifériás értégító hatás: macskán, elektrom'ágneses véráiramlásmérő készülékkel a comb vsrőéreh átfolyó összes vérmeininyáség mérése alapján a jelen találmány szerinti új vegyület 13^szoir erősebb hatást mutatott. Koszorúér-keringésre gyakorolt hatás: Langemdorf módszerével, izolált macskaszíven, spontán működő szív esetében az új vegyület hatása 10-szar, mesterségesen fibrilláltatott szíven 12-szer volt erősebb. Koszorúér ^keringés vizsgálata szíven „in situ": a normál állapotnak megfelelően működő macskaszíven a koszorúéren átfolyt vér menynyiségét a sinus coronariába vezetett kanul segítségével mérve, a találmány szerinti új vegyület koiszorúértágító hatása 14-szer volt erősebb az ismert vegyületénél. Görcsoldó hatás: izolált tengerim alac-bélen vizsgálva ED50

= 2,5 gamma/ml koncentráció, ami az említett töírzsszabadialom szarinti vegyület ilyen hatását nyolcszorosán múlja felül. 5 A találmány szerinti új vegyületek toxikus-Siága a törzsszabadialomban leírt fentemlített vegyületét esaik lényegtelenül múlja felül — LD50

értéke egéren subcutan beadás esetén 480 10 mg/!kg, míg az említett ismeirt vegyületé 620 mg/kg — így a jelen találmány szerinti új vegyület terápiás szélessége az emilítatt hatások szempontjából legalább tízszeresen felülmúlja az említett ismert vegyületét. 15 A találmány szerinti új vegyületeik fenti kedvező farm'akoiógiai tulajdonságaik alapján igen előnyösen alkalmazhatók a gyógyáiszaitban perifériás értágító és koszorúórtágító gyógysze-20 rekkent. Alkalmazásuk orális vagy parentarális (intiramuszkuiláms vagy intravénás) úton egyaránt töirténhat, az ilyen beadási módokra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására ön-, magúkban ismert eljárások szerint elkészített 25 gyógyszerkészítmények, pl. tabletták, drazsék, injekció-oldatok stb. .alakjában. A hatóanyag egyszeri orális adagja felnőtt emberen 25—100 mg, az egyszeri párenltarális adag lintramuszkuláris beadás • esetén 10—50 mg, intravénás 3D beadás .esetén 5—25 ;mg között lehet. Napi adagolás felnőtt eimheiren per los 50—200 mg, i. m. 25—75 mg, i. v. pedig 10—50 mg között változhat 35 Az (I.) általános képletű új hatóanyagok előállítása a találmány szerint oly módon történhet, hogy valamely (II.) általános képletű aromás ketont — ahöl Rx és Rj jelentése megegyezik a fenti (meghatározás szerintivel — formal-40 dehid vagy valamely -formaldehidet szolgáltató vegyület jelenlétében egy (III.) általános képletű gyűrűs szekundér aminnal — .ahol n jelentése megagyezik a fenti meghatározás szerintivel — ill ennek valamely savval képezett addíciós 45 sójával fcondenzáltatunk és kívánt esetben az addíciós só alakjában kapott vegyületet önmagában ismnert módon szabad bázissá vagy valamely más savval képezett addíciós sóvá, ill. a szabad bázis alakjában kapott vegyületet vala-5Q

mely savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A fenti reakciót célszerűen poláros oldószerben, enyhe melegítéstől a reakcióelegy forr-55 pontjáig terjedő hőmérsékleten folytatjuk le. Formaldehidet szolgáltató vegyületként célszerűen parafcrmaildehid alkalmazható, míg az oldószer pl. vízmentes etanol lehet-60 Az eljárás egyik előnyös kiviteli módja esetében oly módon is eljárhatunk, hogy a reakció közegeként alkalmazott poláros oJidószarhez, pl. absz, etainolhoz olyan további oldószert vagy oldószereket adunk, amelyek a reakció folya-65 mán keletkező vízzel binér vagy ternér azeo-2