157268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoldiazepin-származékok előállítására
5 _on keverünk. Az oldatot 2 n ecetsav hozzáadásával 7—3 pH-értékre pufferoljuk és a dioxán és az elszappanosítatlan anyag elválasztása céljából 3X200 ml éterrel extráháljuk. A vizes fázist szűrés után forgóbepárlóban 20—30 C°-on 30 g-ra hetöményítjük és a koncentrátumhoz kezdődő kristályosodásig acetont -adunk. Az elegyet —5 C°-ra. hűtjük, majd a kristályokat vákuumban leszívatjuk, kevés hideg aceton-víz eleggyel és acatonnal mossuk és 12 Hgmm nyomáson 25 C°-on szárítjuk. A terméket aceton-víz elegyből átkristályosítva és 25 C°-on'0,02 Hgmm 2 órán át szárítva 7-klór-2,3-dihidro-l-m>etil-3-:hidroxi-2-oxo-5-fenil-1 H-l ,4-benzodiazepin-3-karbonsavnátriumsát kapuink. Kitermelés: 60%. 4. példa: 10,8 g 7-klór^2,3-dihidro-3-Jhiidroxi-2-:oxo-5-feniHH-l,4-benzodiazepi| n-3-ka;rbonsavetüészteirt 120 órán át 150 ml dioxán, 100 ml víz és 16,5 ml 2 n nátronlúg elegyében 25 C°-on keverünk, A reakcióelegyet 2 n ecetsav hozzáadásával 7— 8 pH éntékre pufferoljuk, majd 2X200 ml éterrel és 3X100 ml metilénikloriddal extráháljuk. A szűrt vizes fázist vákuumban 25—30 C°-on bepároljuk, mikoris a ?-klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-oxo^5-i feniHH-'l,4-benzodiazepin-3-karbo:nsav-nátriumsó kristályosodása megkezdődik. Az elegyet 0 C°^ra hűtjük, a sót vákuumban leszívatjuk, kevés hideg víz-metanol eleggyel mossuk, 12 Hgmm nyomáson szárítjuk, vízből átkristályosítjuk és 12 órán át 25 ' C°-on/0,02 Hgmm szárítjuk. Kitermelés: 40%. 5. példa: 1,8 g 7-klór-2,3-dmidro-3-hidroxi-2-oxo-5-fenil-1 H-Ű ,44)enzodia:zepm-3-kar!bonsavetilésztert 50 ml alkoholban szuszpendálunk és 4 ml 50%os kálilúggal elegyítünk. A szuszpendált anyag oldaitha megy. A kristályosan, kiváló 7-klór-2,3-~dihidro-3-hidroxi-(2-oxo-5-fenIl-lH-l,4-benzodiazepin-3-kiarbonsav-dikáliumsót 48 óra múlva vákuumban leszívatjuk és alkohollal mossuk. A dikáliumsót 30 ml vízben oldjuk és 4 ml 2 n sósavval titráljuk. A monokáliumsó 7—8 pH-értéken kiválik. További savanyításra a szabad sav és 7-iklórH2,3-dihidro-3-,hidroxi-2-oxo-5-fenil-ilH-l,4-banzodiazepin keveréke csapódik ki. A szuszpenziót a teljes dekarbO'Xilezés céljából további 6 órán át 25 C°-on keverjük. A kristályos anyagot vákuumban leszívatjuk és alkoholból átkristályosítjuk. A kapott 7-klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 205—210 C°-on olvad. Kitermelés: 70%. 6. példa! 25 mg 7^10^-2,3-dihidro-l-metil-3-hidroxi-2--oxo-5-feTLÍl-ilíH-4l,4-benzodiazepin-3-karbansav-nátriumsót keverőberendezésben 158 mg tej-6 cukorral és 37 mg .kukoricakeményítővel összekeverünk. A keveréket őröljük, majd a keverőberendezésbe visszavisszük, 5 mg talkummal összekeverjük és keményzselatinkapszulákba 5 töltjük. 7. példa: 1,80 g 7nklár-2,3-dihid;ro-l-mötil^3-hidroxi-2-10 -oxo-5-fenil-liH-l,4-benzQdiazepin-3-fcarbansav-nátiriumsót, 81,7 g propilénglikolmoino'sztearátot,, 1,5 g méhviaszt, 8,00 g vazelint, 2,0 g „Tween 80"-t és 5,0 g polietilénsztearátat összekeverünk, majd melegítés közben homogenizálódásig keve-15 rünk. A keveréket 45—50 C°-ra hűtjük és a masszát kűpformákba töltjük. Az egyes kúpok 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. 8. példa: 20 20 mg 7-klór-í 2,3-diihidro-l-mietil-3^hidroxi-2--oxo-5-fenil-;lH-l ,4-benzodiaziepiin-3-karbonsav-nátriumsót 133 mg kukoricakeményítővel és 300 mg laktózzal összekeverünk. A keveréket 25 12 mg zselatinnal (10%-os oldat) megnedvesítjük és 6 mm szemcsenagyságra aprítjuk. A granulátumot 43 C°-on szárítjuk, megfelelő finomságra őröljük (1 mm), majd 10 mg talkummal, 15 mg kukoricakeményítővel és 10 mg magné-30 ziumsztearattal összekeverjük. A kapott terméket 50 mg súlyú tablettákká préseljük. Az egyes tabletták 2 mg hatóanyagot tartalmaznak. 35 9. példa: 25 mg 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-3-hidroxi-2--oxo^5-ifenil-l'H-l,4-bQnzodiazepm-3n kar:bansav-nátriumsót és 5 ml injekciós célokra alkalmas 40 vizet ketitősampullákha töltünk oly módon, hogy az egyik ampulla a hatóanyagot és a másik az oldáshoz szükséges vizet tartalmazza. Az •ampullákat lezárjuk és 2 órán át 124 C°-on sterilezzük. Szabadalmi igénypontoké 1- Eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-50 -szlárniazékolk (mely képletben R x jelentése halogénatom; R2 jelentése alkoxi-csoport; R 3 jeleintése hidrogénatom vagy alkil-jcsopart) a bázikus vegyületek savaddíciós sói, a megfelelő 3-karbonsavak alkálifém-, alkáliíöldfém, ammó-5.0 nium -> alkilammónium-, dialkilammónium- vagy trialkilammónium sói, továbbá a megfelelő dekarboxilezatt vegyületek előállítására, azzal jel• lemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1; R 2 és R 3 jel-en-60 tése a fent megadott) valamely bázis jelenlétében levegővel vágy oxigénnel kezelünk és adott esetben az alábbi reakciók közül egynek vagy többnek vetünk alá: a) az 1-helyzstben helyettesi tétlen vegyületek „P alkilezése; 3
