157258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására

7 nyomva szemcsésítjük. A kapott granulátumot 10 g szárított kukoricakeményítővel és 15 g talkumimal keverjük össze és egyenletesen elosztva 1000 db l-es nagyságú kemény zseíiatinkapszulálba töltjük. d) 0,5% hatóanyagtartalmú köhögés elleni szirup előállítása céljából 3 liter desztillált vízben 1,5 liter glicerint, 42 g p-hidroxibenzoesiav-metilészterit, 18 g p-bádroxibanzoesav-n-própilésztert, majd enyhe melegítés köziben 50 g l-(2-feniletil)-4-altil-izonipekotonitril4iidrokloridöt oldunk, majd 4 liter 70%-os szorbitoldatot, 1000 g kristályos szacharózt, 350 g glükózt és valamilyen illatósítószent, pl. 250 g „Orange Peel Soluble Fluid" készítményt (Eli Lilly and Co., Indianapolis gyártmánya) vagy 5 g természetes citramaromat és 5 g „Halb und Halib'-esszencia készítményt (mindkettő a Haarmann und Reimer cég, Holzminden, NSzK gyártmánya) adunk hozzá, leszűrjük a kapott oldatot és a szűredéket desztillált vízzel 10 literre töltjük fel. e) 0,25% hatóanyagtaritalmú köhögéselleni szirupot az alábbi módon készíthetünk: 2,5 liter víz és 0,5 liter 96%-os etanol elegyében 25 g lH(2-feniletil)-4-allil-izonÍ!pekotonitriHiidrokloridot olduník melegítéssel. Külön 30 liter vízből, 1 liter 70%-os szorbitoldatból, 3000 g kristályos szacharózból, 42 g p-hidroxibenzoesav-metilésztarből és 18 g p-hidroxibenzoasiav-n-propiléazteirből szirupot főzünk, amelyet azután gondosan összekeverünk a hatóanyagüldattal. Aromaanyagok, pl. az előző szakaszban emilítettek hozzáadása és szükség esetén szűrés után a kapott szirupot desztillált vízzel 10 liter térfogatra töltjük fel. f) 2,5% hatóanyagtartallmú köhögéselleni cseppek előállítása céljából 250 g l-(2-feniletil)-4-al]il-izonípekotoriitrilHhidrokk«idot és 30 g náitriumcikllamátat 4 liter 96%-ios etanol és 1 liter prqpilóngüiikol elegyében oldunk. Külön 3,5 liter 70%-os szorbitoldatot 1 liter vízzel elegyítünk és ezt hozzáadjuk a fenti hatóanyagoldathoz. Ezután egy aromaanyagot, pl. 5 g köhögéselleni bonbon-aromát vagy 30 g grapefruit-esszenciát (mindkettő a Haarmann und Reimer cég,, Holzminden, NSzK készítménye) adunk hozzá, jól összekeverjük, szűrjük és desztillálit vízzel 10 liter térfogatra kiegészítjük. g) Végbélkúp-masszát 2,5 g l-(2-feniletil)-4--allil-izoinipefcoitonitril-hidrdkloirid és 167,5 g adeps solidus keverékéből készítünk és ebből 100 db, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. h) 2 g l-(2-feniletil)-4-allil-izonipekotonitril-hidrokloridot és 2,2 g glicerint 100 ml desztillálit víziben oldunk és ezt az oldatot 100 db, 1 ml folyadékot tartalmazó ampullába töltjük; az így ampullázott készítmény egyenkénti hatóanyagtartalma 20 mg. Az (I) áíitalános képletű új vegyületeknek a találmány szerinti előállítási módját közelebb-8 ről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokok-5 ban értendőik. 1. példa: 10 25,4 g l-(2-feniletM)-4-allil-izonipakotinsavamidot 75 ml kloroformban oldunk és az oldathoz óvatosan hozzáadunk 30 ml tionilkloridot, amikoris az oldat felmelíegszik. Ezután az elegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató 15 hűtő alatt. A kloroformot és a tionilkloridot vákuumban elpárologtatjuk a reakcióelegyből, a maradékhoz hűtés közben vizet adunk, tömény ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített 20 éteres kivonatot szárítjuk és bepároíjuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk; a kapott 1--(2-feniletil)-4-allil-izonipekotonitiril 0,2 mm Hg-oszlop nyomás alatt 126—139°-on forr. E vegyület hi drogérikloriddal előállított hidroklo-25 ridja metanolból történő átkristályosítás után 293—294°-on olvad. 2. példa: 30 Egy 200 ml-es négynyakú lombikban 4,5 g brómfoenzol 60 ml absz. éterrel készített oldatához nitrogén-áramban, keverés közben 0,40 g apró darabokra vágott lítiumihuzalt adunk, 35 aminek hatására az éter forrni kezd. A reakció ellanybulása után az elegyet 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az így kapott fenillítium-oldathoz egyszerre hozzáadunk 6,35 g trifenilmetánt 25 ml absz. 1,2-dimetoxi-40 etánban, amikoris az oldat trifeinilmetil-lítium képződése következtében mélyvörösre színeződik és enyhe forrásba jön. A reakeióelegyet azután 20 percig keverjük szobahőfokon, majd 28° hőmérsékleten hozzáadjuk 5,5 g lH(2-feml-45 etil)-izonipekotonitril 5 ml aíbsz. éterrel készített oldatát. A .mélyvörös oldat enyhe hőfokemelkedés köziben eiszínteleniedik. Szobahőfokon 10 percig tovább keverjük, majd egyszerire hozzáadjuk 3,4 g allilbromid 20 ml absz. éteir-50 rel készített oldatát. Az elegyet 2,5 óra hosszat szobaihőfokon keverjük, miközben az sárgásra színeződik és lítiumbromid válik ki. Ezután 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékhoz étert 55 adunk és az így'kapott éteres oldatot híg sósavval négyszer extröiháljuk. A savas kivonatokat egyesítjük, meglúgosítjuk és kloroformmal kimerítően extraháljük, majd az egyesített kloroformos kivonatot szárítjuk és bepároljuk. 60 A maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Az így kapott l-(2-feniletil)-4-allil-izonipakotonitril 0,2 mm Hg-oszlop nyomás alatt 126—139°-on forr. 65 Az éteres oldatban hidrogénkloiriddal előállí-4