157220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált noratropiniumsók előállítására

3 157220 4 Jó hozammal nyerhetők egy formilfenilecetsav-alkilészternek az N-atomon megfelelően fzubsztituálit noratropinnal való átészterezése, majd egy fémbórhidriddel végzett redukciója, és adott esetben egy R3 acilcsoportnak a szokásos acilozószerekkel egy olyan II általános képletű vegyületekbe való bevezetése útján, amelynek képletében R3 hidrogénatomot képvisel. Az I általános képletű optikailag aktív anyagdk. előállíthatók vagy a II általános képletű optikailag aktív kiindulási anyagok alkilozásával, vagy a racemát szétválasztásával a szokásos segédsavak segítségével, mint a dibenzoilvagy ditoluil-D-borkősav, illetve a D-3-brómkámfor-8-szulifonsav. Ha a közvetlen alikilozással kapott kvaterner sókat át kívánjuk alakítani más anionokkal alkotott sókká, akkor ezt cserebomlássai végezhetjük, amikor is például az I képletű halogenidokat egy megfelelő ezüstsóval reagáltatjuk. Alkalimas sók például a farmiatok, acetátok, citrátok, maleinátok, metánszulfonátok, 8-klórteofillinátok. Az I általános képletű vegyületek izomerek az atropinból alkilozással nyert anyagokkal [amelyeik például ismeretesek az 1 010 069 számú NSZK szabadalmi leírásból, valamint az Arzneimittelforschungból, 7,217 (1957)], ami a koordinatív négyértékű nitrogénatom ismert álszimmetriájának a következiménye. Az I általános képletű kvaterner sók szerkezetére az irodalomból [J. Am. Chem. Soc. 75, 3204 (1953); J. Chem. Soc. 1956, 141 és Chem. Ber. 88, 1078 (1955)], valamint Fodor Gábornak az abból levezetett addíciós szabályából következtethetünk. Az I általános képletű vegyületeknek értékes terápiás tulajdonságaik vannak, elsősorban erősen csökkentik a gyomorsavikiválasztást, ugyanakkor csekély a görcsoldó hatásuk. Ezzel ellentétben az 1 010 069 számú NSZK szabadalom leírásában ismertetett izomer vegyületeknek a görcsoldó hatása különösen kifejezett. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással készült vegyületéknél az atropinszerű mellékhatások, például, a pupilla tágulás, erősen csökkentek. Különösen értékesek az olyan vegyületek, amelyek I képletében Rt 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R2 pedig metilcsoportot képvisel, ezek közül elsősorban a N-izopropilnoratropinium-brómmetilát. Az új vegyületek önmagukban vagy kívánság esetén több más azonos hatásirányú gyógyszerhatóanyaggal, például arilaminO'-imidazolinokkal, vagy más hatásirányú hatóanyagokkal (pl. hasonló szerkezetű görcsoldó hatású vegyületekkel vagy banzodiazepin, fenotiazin vagy karbamát típusú nappali nyugtatókkal) kombinálva alkalmazhatók. Alkalmas gyógyszeralakok például tabletták, drazsék, kapszulák, oldatok, levek vagy porok; amikor is ezek előállítására az általában használatos segéd-, hordozó-, lazító- és csúsztatóanyagokat, illetve depóhatást kiváltó szereket alkalmazhatunk. Az ilyen készítményeket szokásos módon ismert előállítási módszerek segítségével készítjük. Egyszeri perorális alkalmazásra 5—350 mg hatóanyag mennyiség jöhet számításba. Az alábbi példákban ismertetjük az eljárást, anélkül, hogy a találmány terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokoban adjuk meg. 1. példa: N-Etil-noratropinium-bróm-rmetiilát 30 ml acetonitriíben oldott 3,03 g (0,01 mól) N-etü-nora tropin t 1,9 g (0,02 mól) 10 ml acetonitriíben oldott metilbromiddal keverünk, és lezárt gömblombikban szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk. Az anyalúgból további anyagmenynyiségeket lehet kinyerni. Hozam 3,19 g (az elméletinak 80,2%-a). Olvadáspontja 193—195°, acetonitrilből kikristályosítva fehér kristályok. Papirogramim 2000 y-ig tiszta. 2. példa: N-Etil-noratropinium-bróm-etilát >30 ml acetonitriíben oldott 3,03 g (0,01 mól) N-etil-noratropint 2,18 g (0,02 mól) etilbromiddal három napig visszafolyató hűtő alatt vízfürdőben melegítünk. A kivált kristályokat leszívatjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam 2,7 g (az elméletinek 65,5%-a). Az izopropanolból átikristályosított fehér kristályok olvadáspontja 202—203°. Papirogramim 2000 y-ig tiszta. 3. példa: N-Etil-noratropinium-ibróm-propilát 30 ml acetonitriíben oldott 3,03 g (0,01 mól) NHetil-naratrapinhoz 2,46 g (0,02 mól) propilbromídot adunk, és a keveréket szállócső alatt 14 napig 60°-on tartjuk. Ezután az acetonitrilt és a propilbromidot vízfürdőn a vízlégiszivattyú vákuumában ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 1,01 g terméket kapunk (az elméletinek 23,6%-a). Az acetonitrilből átkristályosított sárgás kristályok olvadáspontja 1'94—196°. Papirogramim 2000 y-ig tiszta. 4. példa: N-Etil-noratropinium-bróm-butilát 30 ml acetonitriíben oldott 3,03 g (0,01 mól) N-etil-noratropinhoz 2,74 g (0,02 mól) butilbro-10 15 20 25 30 S5 40 45 50 55 60 2