157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
15 157214 16 3-p-klórfenil-5-metiHzotiazol-4-karbonilklorid (G III) 600 mg (2,36 millimól) 3-p-klórfenil-5-metilizotiazol-4-karfoonsav és 5 ml tionilklorid keverékét vízfürdőn 30 percig 60—80 C°-ra melegítjük. A tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson desztilMcióval eltávolítjuk és a maradékként nyert szilárd 3-p~klórfenil-5-metilizotiazol-4-karboniIkloridot . benzol-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. Hozam 620 mg (97 %.). Olvadáspont 62—63 C°. v c=0 1754 cm~ J . Nátrium 6^(3np-kló:rfenil-5-metilizotiazol-4--karboxamidoj-penicillinát (G IV) 600 mg (2,8 millimól) 6-aminopenicillánsav (6—APA), 700 mg (8 millimól) nátriumhidrogénkaribonát, 45 ml víz és 50 ml aceton oldatához keverés közben 0—2 C°-on 620 mg (2,28 millimól) 3-p-klórfenil-5-metilizotiazol-4J kar l bonilklorid 20 ml vízmentes acetonlban képzett oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket 15 percig 10—15 C°-on kevertetjük, kétszer 100— 100 ml éterrel mossuk, majd 100 ml etilacetáttal fedjük, végül 2 C°-on keverés köziben híg sósavval 2.0 pH értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig kétszer 50—50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilaioetátos kivonatokat kétszer 50—50 ml vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szűrletet 30 C°-on csökkentett nyomáson kb. 50 ml-nyi végflérfogatra bepároljuk. A betöményftett maradékhoz 1,2 ml 39%-os nátrium-2-etilihexanoátot (SEH) adunk. A lombikot kb. 30 percig kapargatjük a kristályosítás beindítása végett. A kivált nátrium 6-(3-pklórfenil-^metilÍ20tiazol-4^karboxamido)-penicillinát-kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etilacetáttal mossuk és vákuumban foszforpent.oxid felett szárítjuk. Hozam 870 mg (80%). Olvadáspont 192—197 C° (bomlik). C 268 mp. (« 14,400). vmax 1770, 1635. 1605, 1405 cm-1 . Analízis (CigH^ClNgOÄNa • 3/2H20) Számított: C: 45,56%, H: 4,02%, N: 8,39%. Talált: C: 45,64%, 45,68%, H: 4,02%,, 4,19%, N: 8,88%, 8,73%. Az így kapott penicillin minimális inhibitor koncentrációja in vitro 0,125 mcg/ml koncentráció-értéken Staph, aureus Smith és kb. 0,4 mcg/ml koncentrációiban a benzilpenicillinrezisztens S. aureus Bx—1633—2-vel szemben mutatkozik. A termék egéren intramuszkuláris injekciós adagolás esetén is 18 mgm/kg CD50 értéket mutat mind S. aureus Smith, mind S. aureus Bx—1633—2-vel szemben. Ez a penicillin vizes savoldatokban igen állandónak bizonyult, felezési ideje 2 pH-értéken és 37 C°-on 4,3 óra. 5 7. példa: Az ebben a példában közölt eljárást a H reakcióvázlaton szemléltetjük. 10 5-metil-3-m-nitrofenihzotiazöl-4-karfoonsav (HI) 1,32 g (6 millimól) 5-metil-3-fenilizotiazol-4--karbonsavat 10 ml koncentrált kénsavban feloldunk és a kevert oldathoz —10 C°-on 450 15 mg (7 millimól) füstölgő salétromsavat és 5 ml koncentrált kénsavat csepegtetünk. Az elegyet 1 óra hosszat 10 C°-on keverjük, majd 100 g őrölt jégre öntjük. A kivált 5->metil-3~m-nitrofenilizotiazol-4~karbonsavat szűrjük, víz-20 zel mossuk és etanoliból átkristályosítjuk. Hozam 1,32 g (80%). Olvadáspont 235—236 C°. C°xH 290 myx (£ 18,000) 25 rmax^eSO, 1530, 1354 cm" 1 . NMR (100 Me, DaO+KaCOa-ban, ref: DOH): ő (cps): CH3, + 295 (s) gyűrűs protonok, H 2 —562 (t), H4 —534 (q),H 5 -444 (t),H 6 —496 (q) -W = 30 = JH .H r =12 cps, HH M =JH,H, = 2 cps, J H,H„ = ~' 0 CPS. Analízis (CjiHgN^S) 35 Számított: C: 49,99%, H: 3,05%, N: 10,64%. Talált: C: 49,56%, 49,68%, H: 2,93%, 2,67%, N: 10,51%, 10,98%. 40 5-metil-3-m-nitrofenilizotiazol-4-karbonilklorid (H II) 900 mg (3 millimól) 5^metil-3-m-nitrofenil-45 izotiazol-4-kairbonsav és 5 ml tionilklorid keverékét vízfürdőn 80 C°-on 30 percig melegítjük. A tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A maradt szilárd 5-metil-3-m-nitrofenihzotiazol~4-karfoonilklor: i-50 dot vízmentes benzolból átkristályosítjuk. Hozam 820 mg (98%). Olvadáspont 122—123 C°. v c=0 1740 cm -1 . 55 Nátirium-6-(5-metil-3-m-nitrofenilizotiazol-4-ka:rboxamido)-penicillinát (H III) 700 mg (3,24 millimól) •6-aminopenicillánsav, 800 mg I(9,I5 millimól) nátriumhidrogénkarbo-60 nát 25 ml víziben és 25 ml acetonlban képzett oldatához 820 mg (2,9 millimól) 5-metil-3-m-nitrofenilizotiazol-4-karibonilklorid 30 ml vízmentes benzolban képzett oldatát csepegtetjük 0—5 C°-on. A reakciókeveréket 30 percig 10 65 C°-on kevertetjük, kétszer 100—100 ml éterrel 8
