157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
23 157314 24 gyűrűn), 2,92 (s,4—H az izotiazolgyűrűn), 2,22 (d,2—H A feralgyűrűn). J2 H,3H =9,7 cps. Analízis: iCCnHjfNOS) 5 Számított: C: 64,36%, H; 5,40%, N: 6,82%. Talált: C: 64,68%, 64,76%, H: 5,53%, 5,53%, N: 6,58%, 6,40%. Az anyalúgot íSzánazra pároljuk, majd a mára- io :dékot vákuumban ledesztilláljuk, amikoris 4--bróm-3^p-imetp2difenilJ5-metilizotiiazolt kapunk. Ennek forrpont ja '1,3 Hgmm nyomáson 148—• 156 C°. Hozam: 28 g {32,8%). 15 iEtOH 282 m,« (£ 17,300). NMR (100 Mc, OCl4-ben TMS) : t (ppm) 7,49 (s,5^CH3), 6,19 !(!S,OCH3 ), 3,09 (d,3—H a fenilgyűrűn), 2,24 (d.,2—H a fenilgyűrűn), J2H ,3H == ^° = 9,7 cps. (b) 3-p-metoxifemlH5-metilizatiiazol brómozása 10,7 g (0,053 mól) 3-p-metoxifenil-5-met,Ü!Ízo- 25 tiazolt és 4 g (0,08 imól) vízmentes nátriumiacetátó't ecetsavas közegben keverésben tartunk, majd szobahőmérsékleten 10,6 g ,(0,066 mól) brómot adunk hozzá és a keverést 3 óra hosszat f oly.tatjuk. A reakciókeveréket csökkentett nyoma- 30 son bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk és kétszer 50—50 ml éterrel extiraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vizes nátriumhidrogénkaribonát oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fellett szárítjuk, majd szárazra 35 pároljuk. A (maradékot forró ligroinhan feloldjuk. Az oldatból hűtésre 2,7 g (14%) 4^bróm-3H(3-bró:m-4-metoxiifenil)-5-mietilizoti,azol válik ki, amelynek olvadáspontja 105—106 C°. 40 CH 282m« (s 18,900). NMR (100 Mc, OQl4-ben, TMS): x (ppm) 7,45 (s,5—CH3), 6,04 (s,OCH3 ), 3,16 (d,5—H a fenilgyűrűn), 2,26 (q, 6—H a fenilgyűrűn), 1,98 (d, 45 2—H a fenilgyűrűn). J5H ,6H — 8,3 cps. J2H.6H = 2 ,8 cps, H2H! g H =0cps. 50 Analízis: '(CnHgBr-jNOS) Számított: C: 36,37%, H: 2,50%, N: 3,86%. Talált: C: 37,47%, 37,59%, H: 2,65%, 2,15% N: 300%, 4,16%, 3,82%. Az anyalúgból a kívánt 4-bróm-3-p-metoxi- 55 fenil-S-metilizotiiazolt kinyerhetjük. Hozam: 11,7 g (79%). 3-p-metoxifenlil-j 5^metÍ!lizotiázol-4rkarbansav 60 (K VII) 6,5 g (0,023 mól) 4-bróm-3-p-;metoxifeml-5~ -metilizotiiazolt 40 ml vízmentes éterben feloldunk. Az oldathoz keverés közben —50C°-on 55 n-butiillíthmi oldatot csepegtetünk. {A butillítiumios oldatot 0,54 g (0,078 mól), lítium, 5,35 g (0,039 niól) n^butilbromid keverékéből 30 ml vízmentes éterben állítjuk elő.) A szárazjég-aoetoinos hűtőfürdőt eltávolítjuk így az elegy hőmérséklete -—30 C°rira emelkedik, ekkor 50 ml vizet beadagolunk és a keveréket elválasztó tölcsérben alaposan összerázzuk, A vizes fázist elválasztjuk, híg sósavval megsavanyítjuk, amikariis csapadék formájában 3-, p-metoxifenil-j 5-metiilizo , tiazQl-4-ikarbonsavat nyerünk, amelyet 1 : 1 arányú etanöl-víz elegyből átkristályosítunk. Hozam: 2,5 g (43%). Olvadáspont: 148—150 C°. vc=0 1710 am -1. Wx 276,5 m« (e 12; NMR i(100 Mc, K2C0 3 + D2 0): d (cps, DOH)+ + 214 <s,5—CH3 ), + 87 (s,QCH3 ), — 236 (d,3—H a fenilgyűrűn, — 318 (d,2—H a fenilgyűrűn). J2H,3H= 8,9 Cps. Analízis: (C12 H n N0 3 S) Számított: C: 57,-81%, H: 4,45%,, N: 5,62%. Talált: , C: 57,74%, 57,92%, H: 4,29%, 4,11%, N: 5,34%, 5,51%, 3-p-metoxifenil^5-metilizotiazol-4-karbonilklorid (K VIII) 3,0 g (0,01,2 mól) 3-p-metoxifenilH5-metilizotiazol-4-karbQnsav és 3 ml tionilklorid keverékét 70 C°-on 30 percig vízfürdőn melegítjük. A tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a nyert olajos maradékot pedig vákuumban desztilláljuk. Ekkor 3-p-metoxifenil-J5^metiiliizotiazol-4-karbonilkloiridot kapunk, amelynek fiorirpontjia 0,4 Hgmm nyomáson 144— 148 C°. Hozam: 2,9 g (91%). »'c=o 1765 cm"1 . Nátrium-6^(3-p-metoxifenil-5-met!Ílzotiazol-4-k,a;rboxamido)-peinitillinát (K IX) 2,6 g (0,012 mól) 6-aminopenicillánsav és 3 g (0,036 mól) nátniumhidrogénkar'bonát keverékét 80 mii víz és 50 ml aceton elegyében feloldjuk. Ehhez az oldathoz 5 C°-on keverés közben 2,9 g (0,011 mól) 3-p-;metQXÍifenil-5-metilizotiaz,ol-3--karbomlklorid 30 iml vízimentes aoetonban képzett oldatát csepegtetjük. A keveréket 15 C°-on 30 porcig keverésben tartjuk, majd két -részletben ,100—100 ml éterrel mossuk, a mosóoldatokat döntjük. Az extrahált reakoiókeveréket 5 C°-ra lehűtjük, 100 ml etilacetáttal fedjük, majd élénk keverés közben híg sósavval 2,0 pH- értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig két részletben 50—50 ml etiilaoetättall extrabáljuk. Az egyesített etilaaetátos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nát-12
