157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
3 157214 4 angol szabadalmi leírás és Novak és Eichet, Experientia XXI/6, 960 (1965)]. A 6-aminopenioillánsavat a szabad savval akként is acilezhetjük, hogy enzimeket 'használunk fel, továbbá N,N'-karbonildiimidazol vagy N,N'-karbonilditriazol (63/2684 sz. délafrikai szabadalmi leírás) valamely karbodiímid reagens (főként N,N'-diciMohexilkarbodiimid, N,N'-diizopropil-ka,rbodiimid vagy N-eiklohexil-N'^S-morfolimle'til)-karbodiimid [lásd Sheehan és .Hess, J. Amer. Chem. Soc, 77, 1067 (1955)], valamely alkinilamin-reagans [lásd R. Buijle és H. G. Viehe, Angew. Chem. International Edition, 3, 582 (1964)], valamely keténimin-reagens [C. L. Stevens és M. E. Monk, J. Amer. Chem. Soc, 80, 4065 (1958)], vagy valamely izoxazoliumsó-reagenis [lásd R. D. Woodward, R. A. Olofson és H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010 (1961)] jelenlétében dolgozunk. A 6-aminopeniicillánsav acilezésére a savklorid funkciós származékaként a megfelelő azolidot is felhasználhatjuk, vagyis a megfelelő sav .amidját, amelynek amidnitrogénje egy 5 tagú, legalább 2 nitrogénatomot tartalmazó kvázi aromás gyűrű tagjaként szolgál (pl. imidazol, pirazol, triazol, benzimidazol, benzotriazol és szu'bsztituált származékai). Az azolid-származék előállítására általános módszerként említjük, hogy N,N'-karbonildiimidazolt ekvimolekuláris arányban valamely karbonsavval szobahőmérsékleten és tetrahidrafuránban, kloroformban, dimetilformamidban vagy hasonló iners oldószerben reagáltatunk, amikoris a karbonsav imidazolidjét gyakorlatilag kvantitatív hozammal nyerjük, egyidejűleg pedig széndioxid és egy mól imidazol is felszabadul. A dikarbonsavakból diimidazolidok nyerhetők. A melléktermékként nyert imidazol kiválik és elkülöníthető, az imidazolid pedig izolálható, azonban ennek elkülönítése nem lényeges. A fenti reakciók kivitelezése penicillin előállítása céljából, továbbá az így nyert penicillinek izolálására szolgáló módszerek is a szakirodalomból jól ismertek. A jelen találmány szerint előállított penicillininek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóin az alábbiakat értjük: fémsók, mint fémnátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsók, ammóniiumsó és szubsztituált ammóniumsók, pl. a nem toxikus trialkilaminokkal, mint pl. trietilaminnal, prökainmal, dibenzilaminnal, N-benzilH/?Hfenetilaminnal, '1-efénaminnal, N,N'-dibenziletiléndiaminnal, debidroabietilaminnal, N,iN'-bisz-dehidraablietil-etiléndiiaminnal„ végül N-rövidszénláncú^alkil-piperidinekkel, pl. N-etilpiperidínnel és más aminokkal képzett sók,amelyeket általában a benzilpenicillinnel való sóképzésre is felhasználnak. „Rövidszénláncú-ialkil"Hcsoporton a jelen találmány szempontjából 1—10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szánláncú alifás szánhidrogéngyökök, mint pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-'butil-, izobutil-, t-butil-, amil-, hexil-, 2-etil-hexil-, heptil-, deci'l- stb. csoportok értendők. Az acilezési reakciót valamely iners szerves oldószerben, vagy valamely hasonló oldószer 5 és víz elegyében folytatjuk le. Megfelelő szerves oldószerként a következőket soroljuk fel: aceton,, tetrahidrofurán, dioxán, dimetilfoirmamid, dimetilaceta'mid, klórozott alifás szénhidrogének (pl. metilénklorid), dimetilszulfoxid, 10 metilizoibutilketon és etiléngliköl vagy dietilénglikol diaikiléterei. Egyes esetekben célszerűen _ Úgy járunk el, hogy az acilező szer valamely oldószerben, mint pl. benzolban készített oldatát a 6-ammoipenicillánsav valamely vizes szer-15 ves oldószerben képzett sójának oldatához adjuk (pl. aceton-víz). Ilyen eseteikben a reaakcióközeg egy vagy több fázisból állhat, amely az alkalmazott víz és aceton viszonylagos mennyiségeitől függ. Kétfázisú reafceióközeg esetén ter-20 mészetesen előnyös módon erőteljes keverést alkalmazunk. A találmány szerinti acilezési reakciót kb. —50 C°-ról mintegy +50 C°-ig lefolytathatjuk, 25 az előnyös reakcióhőmérsélklet azonban —5 C° és kb. +15 C° között van. A találmány szerinti különlegesen előnyös vegyületek közé olyan (I.) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyben R1 és R 2 hidro£0 gént vagy klóratomot, míg R3 mietil-csoportot jelent. A kiindulóanyagként használt 5-alkil-3-arilizotiazol-4-karbonsavat a jelen találmány szerint 35 a gyakorlati kiviteli példáidban felsorolt .módon állítjuk elő, főként ismert anilinekből az (A) reakcióvázlat szerint. Az (A) reakcióvázlatban R az (V) általános képletű csoportot jelenti, amelyben R1 és R 2 a fenti jelentéssel rendel-40 kezilk, míg a reakcióvázlaton szereplő R rövidszénláncú alkil-csoportot és X2 pedig jód- vagy brómatoimot jelent. Megjiegyezzük azt, hogy a leírásban és a példákban a vegyületek meg, jelölése oly módon történik, hogy az egyes kép-45 letek betűjele egyúttal az illető íreakcióvázlatra való visszahivatkozást is jelent. Egy további célszerű módszer szerint az (AIII) általános képletű vegyületet a (B) realkcióvázlat g0 szerint is (AIV) általános képletű vegyületté átalakíthatjuk. További eljárásváltozat szerint az (AI) általános képletű vegyületet először butillítiummal és RJ-vel reagáltatjuk, amikoris (Ali) vegyüleg5 tet kapjuk, amelyet réz(I)-cianiddal tpvábbreagáltatva az i(AII) általános képletű vegyületet nyerjük. A fenti eljárás további változata szerint a kiindulóanyagként használt 2,6-diklórbenzonitrilt 6n a (C) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az 5-alkil-3-aril-izotiazol-4-karb'Onsav előállítására a D reakcióvázlaton feltüntetett módszert használhatjuk. Az 5-alkil-3-arilizotiazol-4-!karbonsav előállíg5 tására szolgáló eljárási változatokat az E reak-2
