157185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metil-19-nor-17 alfa-hidroxi-progeszteronok és azok észtereinek előállítására
3 157185 4 V CA Yi L4. Set sor- A ve Sy ület Dozis McPhail «rama megnevezése (y) index V Progeszteron 400—600 1,5 VI 18-Metil-19-nor-17ía-hidroxi-progeszteron-acetát 1 1,9 VII 18iMetil-19-nor-17a-hidroxi-progeszteron 100 1,8 Gyakorlati felhasználás, például gesztagén terápia céljára a találmány szerinti hatóanyagokat a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal összedolgozzuk, és a szokásos felhasználási alakokban, például tabletták, drazsék, kapszulák, injektálható oldatok alakjában gyógyszerré alakítjuk. A találmány szerinti eljárást önmagában ismert módszerekkel lehet megvalósítani. Az aromás A-gyűrű redukálására a folyékony ammóniában előnyösen lítiummal végzett, általánosan ismert Birch-féle kémiai redukció mellett megfelelő oldószerekben és elektrolitsók jelenlétében az elektrolitikus redukció is jól felhasználható. Az elektrolízis számára megfelelő oldószerek előnyösen primer vagy tercier alkilaminok, vagy több amino-csoporttal rendelkező alifás aminők. Különösen előnyösen alkalmazhatók a metilamin, az etilamin és az etiléndiamin. Ha a kiindulási szteroidok oldhatósága a felsorolt bázisokban túlságosan csekély, a reakcióelegyhez oldószerek, például éterek, így tetrahidrofurán is adagolható az oldódás elősegítésére. Elektrolitsókként olyan sók használhatók, amelyek a felhasznált oldószerekben vagy oldószerelegyekben jól disszociálnák. Különösen alkalmasak az alkáli- és földalkálihalogenidek, így a lítiumklorid, a káliumjodid, a kalciumjodid stb. A vegyi vagy elektrokémiai redukcióval elsődlegesen képződött zl2 ' 5 -3-alkiléter 20-ketálját célszerűen erős sav segítségével a szokásos módon 18-metil-l 9-nor-l Toc-hidroxi-progeszteronná hidrolizáltatjuk. A kívánt esetben ezt követően végzett észtérezest szintén ismert 'módszerekkel végezhetjük. Példaként megemlítjük a kívánt sav anhidridjével vagy halogehidjével való reagáltatást savas vagy bázikus reagensek jelenlétében, vagy a kívánt savval történő észterezést trifluorecetsavanhidrid jelenlétében. Ha az észterezéskor elsődlegesen a 3-enoM7cHdiésztert kapjuk, és a végül előállítani kívánt eljárási termék a megfelelő 17a-monoészter, akkor a 3-enolészter-csoportot ismert módon szelektíven hasíthatjuk le például ásványi savakkal vagy akár p-toluolszulfonsavakkal végzett kezeléssel alkoholos oldatban. 5 Észterezés céljára a szteroid-kémiában használatos valamennyi sav felhasználható. Különösen előnyösek az 1—11 szénatomos savmaradékkal rendelkező alifás karbonsavak, mint pél<-10 dául az ecetsav, propionsav, kapronsav, önántsav, undecilsav és hasonló savak. A savak természetesen telítetlenek, elágazott szénláncúak, több-bázisúák vagy szokásos módon szubsztituáltak is lőhetnek; példaként megemlítjük a 15 trimetil-, dimetil-, dietil- és t-butilecetsavat, a 2,2-idimetil-vajsavat, a fenil- vagy ciklohexil-ecetsavat, a ciklopentil-propionsavat, a halogénecetsavakat, az aminoecetsavat, az oxipropionsavat, a benzoesavat, a borostyánkősavat, 20 az adipinsavat stb. A zl6 -helyzetű kettős kötés kívánt esetben történő utólagos bevitelét szintén önmagában ismert módszerekkel végezhetjük. Dehidrogéne-25 zőszerként például a kloranil vagy a 2,5-diklór-5,6-dicián-benzokinon jöhet számításba. A A6 -helyzetű kettős kötés bevitelét azonban ismert módon a ZÍ3 > 5 -3^alkiléteren keresztül is végezhetjük, a 6-os helyzetbe bevitt halogénatom le„(. hasítása útján. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott 20,20-etiléndioxi-18--metil-19-inor-zl1 ' 3 ' 5 ( 10 >-pregnatrién-3,17a-diol-3-0. -metiléter szintén új vegyület, és önmagában ismert módszerekkel. az alábbi módon állítható elő. 3-Metoxi-18-metil-l,3,5(10)-ösztratrién-17; /3-ol.. ból krómsavas oxidálással és az így kapott, 144—145 C° olvadáspontú 17-ketonból oldott lítium jelenlétében etiléndiaminban acetilénnel végzett reagáltatás útján előállított 17a-etinil-li!ír m 1 etil-izl !l ' 3 ' 5 ( 1( »HÖsztratrién-3,17^-diol-3Hmetiléterből (op.: 99,5—102 C°) POCl3 -mal végzett 45 reagáltatás útján (8 óra 70 C°-on) 2,4-lutidin jelenlétében 17-etinn-18-metil-zl1 ' 3 .s< 1( »> lei -ösztratetraén-3-ol-metilétert (op. 94—96 C°) kapunk, amelyet az etinil-csoportra víz rávitelével a 142,5—143,5 C° olvadáspontú 18-metil-19-nor-50 -zíi.3,5(io),ie_pr egnatetraén^3-ol-20-on-3-metiléterré, majd a Ale kettős kötés H 2 O 2 /'Na0H-val végzett epoxidálása útján 16ia,17a-oxido-18-metil-íg-nor-zF'^dW-pregnatrién-nS-ol^O-on-S-metiléterré (op.: 109—il,li0,'5 C°) alakítunk. A 17a-55 -OH-csoport beviteléhez az oxido-gyűrűt HBr/ ecetsav eleggyel felnyitjuk, és az egyidejűleg bevitt 16-thelyzetű brómatomot palládiumos csontszén jelenlétében redukálva eltávolítjuk. Végül az így kapott 18-<metil-19-nor-,/]1 ' 3 > 5(10) -60 -pregnatrién-3,17a-diol-20-on^3-metiléter (op.: 175—176,15 C°) 20-as helyzetű keto-csoportját etilénglikollal a szokásos módon ketálozzuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítására 65 az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 7
