157170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsav-származékot, koffeint és 9-/1-metil-4-piperidilidén/tioxantént tartalmazó kombinált gyógyszerkészítmény előállítására

157170 6 narancssárga S pigment tejcukor kemény zsír egy végbélkúp súlya: + megfelel 0,0018 g bázisnak ++ megfelel 0,0020 g bázisnak •0,0020 g 0,10 CT 1,7429 g 1,95 Az ergotamintartaráítot, koffeint, mepitiatén-hidrogénmaleinátot, pigmentekét és tejcukrot homogénen összekeverjük. Ezt a keverékeit olvasztott keményzsírban homogénen szuszpendáijuk. A kapott szuszpenziót szokásos módon öntéssel végbélkúpokká dolgozzuk fel. 6. példa: Végbélkúpok (F összetétel) Ergoitamintartarát 0,0020 g+ koffein 0,10 g mepitiatén-nhidrogénmaleinát 0,0014 g++ indigókarmin pigment 0,0003 g narancssárga S pigment 0,0010 g tejcukor 0,10 g keményzsír 1,7453 g egy végibélkúp súlya: 1,95 g + megfelel 0,0018 g bázisnak ++ megfelel 0,0010 g bázisnak Az •ergotamintartarátdt, koffeint, mepitiatén-hidrogénmaleinátot, pigmenteket és tejcukrot homogénen összekeverjük. Ezit a keveréket olvasztott kaményzsírbain homogénen szuszpendáljuk. A kapott szuszpenziót szokásos módon öntéssel végbélkúppá dolgozzuk fel. Az új kombinált készítmény toxicitása igen csekély. Például az egereken, patkányokon és házinyulakon perorális alkalmazás esetén megállapított DL 50 értékek ergosztin, koffein és mepitiatén keverékékre ugyanolyan nagyságrendűek, mint az azonos körülmények között (állatfaj, alkalmazásmód) koffeinre megállapított aik: DL 50, img/|kg, perorálisan . , házieger patkány nyúl ergosztin+koffein+ +mepitiatén 2 :200 :1 538 690 299 ergosztin+koffein + +mepitiatén 2 :100 :1 458 659 237 koffein 465 540 240 Az új kombinált készítmény alkalmas migrén, migrén-ekvivalensek és éri eredetű fejfájás rohamainak kezelésére. Ellenindikáltak terhesség, perifériális vérellátási zavarok, angina pectoris és koszorúérmeszesedés, továbbá máj- és veseelégtelenség ; naponta ismételt bevétel (azaz tartós kezelés) nem ajánlatos. 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 A készítményt úgy .adagoljuk, hogy egy migrénroham megszüntetésére 0,5—10 mg anyarozsalkaloid típusú véredénytonizáló hatású lizergsav-származékdt, 50—1000 mg koffeint és 0,5—10 mg mepitiatént alkalmazunk, előnyösen peorálisan vagy refctálisan. Például egy roham első jeleinél 1—2 kapszulát (összetétel A, C vagy D, lásd az 1., 3. és 4. példát), illetve 1 végbélkúpot (összetétel B, E vagy F, lásd a 2., 5. és 6. példát) adunk be; elégtelen vagy kimaradt hatás eseitén a kezdeti adagot 30—45 perc elmúltával félóránként megismételjük, amikor is azonban rendszerint az adagnak rohamonként és naponként (24 óra) 6 kapszulát, illetve 3 végbélkúpot nem szabad meghaladnia. Egy klinikai vizsgálat során az új kombinált készítménynek hatóanyagként ergotamint, koffeint és mepitiatént tartalmazó alakját (C, D, E és F összetétel, lásd a 3—6. példákat) kipróbáltuk 376 betegen a fent említett indikáció esetében. Kiváló általános elviselhetőséget tapasztaltunk; az olykor észlelt mellékhatások mind ártalmatlanok és átmeneti jellegűek voltak (túlcsillapítás, kábultság, enyhe rosszullét, száraz orr és száj), és csak igen kevés esetben kellett miattuk a kezelést megszakítani. A hatás általában a perorális vagy rektális alkalmazás után 10—70 perccel (átlagosan 30 perccel) mutatkozott, és legalább 4—7 óra hosszat tartott. A legtöbb esetben a rohamot siilkerült véglegesen elfojtani. 304 esetben a terápiás hatást pontosan el lehetett bírálni. Az eredményt a betegek 21,5%-ánál kiválónak (a roham végleges elfojtása) és 55%-ánál jónak (a roham átmeneti elfojtása) találtuk; a mérsékelt siker (a fejfájás erejének csökkenése) csak 5%-ot, az elégtelen eredmény és az eredménytelenség csak 18,5%-at tett ki. Az új kombinált készítményeknek egy másik előnyös, hatóanyagként ergosztint, koffeint és mepitiatént tartalmazó alakjáról (A és B öszszetétel, lásd az 1. és 2. példát) egy 110 betegen a fenti indikációknál végzett tájékoztató vizsgálat eredményeii állnak [rendelkezésre. Eszerint az eltűirhetőség ismét jó, émelygés vagy olykor hányás csak Kb. 5%-iban, enyhe túlcsillapítás kb. 8%-ban volt tapasztalható. A terápiai eredmény ia betegek 33P/0-ánál kitűnő i(,a roham teljes elfojtása) és 37%-ánál jó (a roham átmeneti elfojtása); a mérsékelt siker (a fejfájás erejének csökkenése) csak 11%-ot, az elégtelen eredmény és az eredménytelenség csak 19%-ot tett ki. Ha ezeket az adatokat összehasonlítjuk azonos indikációk mellett (a betegek azonos kiválasztása, az alkalmazás azonos módja, az eredmények azonos elbírálása) 2634 elbírálható esetben egy ismert, ergotamint és koffeint tartalmazó kombinált készítménnyel elért eredményekkel, akkor határozott, váratlan előnyös volta tűnik ki az új kombinált készítménynek: 3