157144. lajstromszámú szabadalom • x
157144 8 5. 3-tfifilyzetben tio-csopar'ttal szubsztituált ' 5-Y-6-X-pirazinkairbonsav^,lkilészteirek. A 3-aHkiltio-, 3-,'airaikiltio-, 3-ariltio-p:i:razinkarbonsavásztareket ügy állítjuk elő, hogy valamely S-bróm-pirazinkarbonsav-alkilésztert valamely alkilmiarkaptán, arialkilm'eirkaptán vagy arihneirkaptán alikálifémsóival reagáltatunk. Előnyös módon úgy járunk el, hogy a 3-birómpirazinkarbonsav-alkilésztert a megfelelő merkaptán vizes alkoholos oldatához adjuk szobahőmérsékleten, élénk keverés közben, majd a beadagolás után a keverést még 0,5—3 óra hosszat folytatjuk. A 3-aminopirazinika,rbonsav-alkilészter és szubsztituált guan'idin közbenső termékeket a 498,330 .(1962. október 11-én közzétett), 639,386 és 639,393 (1964. április 30-án közzétett) belga szabadalma leírásokban leírt módszerekkel állítjuk elő. Ezen belga szabadalmi leírások tartalmára a jelen leírásban visszahivatkozunk. Néhány esetben ajánlatos az, ha a találmány szerinti vegyületekből valamely gyógyászatilag elfogadható savanyú sót állítunk elő. A savanyú sókat úgy készítjük, hogy a szabad bázist valamely következőkben felsorolt savval reagáltatjuk: sósav, hidrogénbromid, foszforsav, kénsav, máleinsav, borkősav, szalicilsav, citromsav stb. A .találmány szerinti vegyületek sói is a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti vegyületeket az ember- vagy állatgyógyászatban pirulák, tabletták, kapszulák, elixirek vagy injekciós készítmények formájában használjuk. Ezek a készítmények egy vagy több találmány szerinti vegyületeit tartalmaznak, mint a készítmények lényeges hatóanyagát, adott esetben a gyógyászati készítmények más ismert diuretikus szerekkel, sőt más gyógyászati hatóanyagokkal is kombinálva lehetnek. A találmány szerinti vegyületeket célszerűen 5—250 mg, esetleg ennél alacsonyabb vagy magasabb dózisokban adagoljuk az orvos utasítása szsrinst, előnyösen kétszer vagy négyszer naponta. A következő, kiviteli példák azokat az eljárásokat foglalják magukba, amelyekkel a találmány szarinti vegyületek elkészíthetők. A kiviteli példáknak azonban nincs korlátozó jellegük; továbbá a megadott olvadáspontértékek mindig korrigált értékekre vonatkoznak. 1. példa: 3-hidroxi-6-hróm^pirazinfcarbonsav-metilészter 4,6 g (0,02 mól) 3^amino-6-brómpirazinkarbonsav-metilésztart 15 ml koncentrált sósavban feloldunk ügyelve aaxa, hogy a hőmérsékletet 25 C°^on tartsuk. Az oldatot keverés köziben 0 C°ra lehűtjük, majd lassan 15 ml hideg koncentrált kénsavban feloldott 1,6 g (0,02 mól) nátriumnitritet adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket 0—5 C° között még 30 percig keverésben tartjuk, majd további 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 keverés közben őrölt jégre öntjük. A képződött oldatot kollar'oifo;rmímal extránál juk, az extrakciót (háromszor 200—200 ml-es oldószer-adiagiok(kal végezzük. Az egyesített kloroformos kivonatokat 25 mii 2,5 n nátriumhidroxid oldattal extiraháljufc. A vizes oldatból megsavanyításira 2,6 g ! (53%) 3-hidTOXÍ-6-brámpiirazinkarho!nsav-Tn etilészt er válik .ki. A nyersterméket hexánból átkrisMlyosítjuk, a képződött tiszta termék olvadáspontja 120,5—121,5 C°. Analízis (CgHsBrNaOg). Számított: C: 30,92%, H: 2,16%, N: 12,02% Talált: C: 31,24%, H: 2,45%, N: 11,94%. 2. példa: S-hidiroxi-S^etilamino-ö-klórpirazinikaxbonsav-metilészter 23,0 g (0,1 mól) 3-amino-5-etilamino-6-klórpirazinikarbonsav-metilészterit 75 ml koncentrált kénsavban feloldunk. A kevert oldathoz 5—10 C° közötti hőmérsékleten 75 ml koncentrált kénsavban feloldott 6,9 g (0,1 mól) nátriumnitrit hideg oldatát adjuk. A raafcciókeveréket hűtés nélkül másfél óra hosszat még-keverésben tartjuk, majd 1000 g jégre öntjük. Ekkor halványsárga színű szilárd termék válik ki. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. 17,2 g Í(75»/O) 3-hidroxi-5-etilamino-6-klórpirazánkarbonsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 180—184 C°. A tiszta terméket 1 : 1 etanol-víz-elegyből történő átfcristályosítással állítjuk elő. A tiszta termék olvadáspontja 182—,184 C°. Analízis (C8 H 10 N 3 O 3 Cl). Számított: C: 41,48%, H: 4,35%, N: 18,14% Talált: C: 41,06%, H: 4,46%, N: 17,96%. 3. példa: S-hidroxi-S-dimetilamino-e-Jklórpirazinkarbon• sav-miatilésztar 4,6 g (0,02 mól) 3-amino-5Hdimetiliamino-6--klárpirazinkarbonsav-metilészteirt 8 ml koncentrált sósavhoz adjuk és a keveréket 3 C°ra lehűtjük. 1,5 g (0,022 mól) nátriumnitritet 10 ml vízben oldunk-és a külön elkészített oldatot 30 perc leforgása alatt az előbbi sósavas oldathoz :adjük, miközben a treakciókeveréket 3—5 C° között tartjuk. A íreakciákeveréket 45 perc alatt szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. A szilárd terméket elkülönítjük és 40 mii 5%-os nátriumhidroxid oldatban feloldjuk. Ezt az oldatot szűrjük* és megsavanyítjuk, amikaris 1,6 g nyersterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 138—140 C°. A nyersterméket metanolból 'átkristályosítjuk, így 0,9 g 3-Jhidroxi-S^dimietilamino-e-klárpiraziinikarbansav-metilésztert kapunk, iamelynek olvadáspontja 140,5—141,5 C°. 4
