157114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

157114 3 méket kívánt esetben sóvá vagy kvaterner sóvá alakítjuk. A (II) képletű vegyületeket a szokásos dehidratáló-módszerekkel alakíthatjuk az (I) képletű vegyületekké. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy a (II) képletű vegyületeket valamely szokásos inert szerves oldószerben (pl. valamely kis szénatomszámú alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy hasonlóban; éterekben, mint etiléterben, dioxánban vagy hasonlókban vagy bármely más megfelelő oldószerben) oldunk. A kapott oldatot ezután melegítjük, éspedig célszerűen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletére vagy kb. 100 C°-ra nyomás alatt. A (II) képletű vegyületet ily módon (I) képletű vegyületté ciklizáljuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás egy speciális foganatosítási módja szerint valamely, az 1-helyzetben halogénezett alkil-csoportot, pl. 2-haloetil-csoportot vagy 3-halopropil-csoportot tartalmazó l,4-benzodiazepin-2-ont, azaz egy (III) általános képletű vegyületet (mely képletben Halo jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom és n, Rí és R2, jelentése a fent megadott) ammóniával reagáltatunk, mikoris a (III) képletű hala-vegyület a megfelelő (II) képletű amoni-vegyületté történő átalakulása majd a (II) képletű vegyület a megfelelő (I) képletű vegyülethez vezető ciklizációja lejátszódik. A fent ismertetett reakciót folyékony ammóniában vagy valamely inert oldószerben vagy oldószer-elegyben hajthatjuk végre (pl. kis szénatamszámú alkanolokban, mint metanolban vagy etanolban, vagy dimetilformamidban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, vagy ezek elegyében). Oldószerként előnyösen valamely kis szénatomszámú alkanolt, előnyösen etanolt. alkalmazunk, mimellett az ammóniát célszerűen alkoholos oldata, pl. etanolos ammónia formájában adagoljuk be. Ezen eljárási módnál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót ezért szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy magasabb hőmérsékleten és/vagy magasabb nyomásokon, vagy alacsonyabb hőmérsékleteken és/vagy csökkentett nyomáson végezhetjük el. Célszerűen kb. 25—150 C°-on, különösen előnyösen kb. 75 C° és kb. 100 C° közötti hőfokon dolgozhatunk. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót nyomás alatt hajtjuk végre. Ez esetben célszerűen kb. 25 C° és kb. 150 C° közötti hőmérsékleten dolgoz•hatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás fenti foganatosítási módjának előnyös változata szerint a (III) képletű vegyületet ammónia kis szénatomszámú alkanollal képezett oldatához, pl. etanolos ammónia-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük. Célszerűbben járhatunk el azonban oly módon, hogy a reakcióelegyet nyomás alatt melegítjük. A (III) képletű vegyület és ammónia reagáltatásánál célszerűen aktivátort adunk a reakcióelegyhez (pl. valamely alkálijodidot, mint ká-30 liumjodidot vagy nátriumjodidot), miáltal a kívánt (I) képletű vegyület kitermelése növelhető. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik előnyös foganatosítási módja szerint kiindulási 5 anyagként az (I) helyzetben helyettesítetlen 1,4-benzodiazepiin-2-ont alkalmazzuk. Ez az eljárásváltozat különösen olyan (I) képletű vegyületek előállítása esetén alkalmazható célszerűen, amelyekben n=0. Ilyenkor (IV) általános képletű ID vegyületekből indulunk ki (ahol Rí és R2 jelentése a fent megadott), melyeket — előnyösen a megfelelő 1-nátrium-származékká történő átalakítás után — valamely (V) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba (mely képletben 15 n jelentése a fent megadott; a Halogén-csoport célszerűen klór- vagy brómatom és X jelentése feairbobanzaxüanftio-, ftálamido-, szufceinamidovagy kis szénatomszámú alkanoilamido- pl. acetamido-osoport), mikoris egy (VI) általános 20 képletű vegyületet kapunk (ahol X, n, R4 és R2, jelentése a fent megadott). A (IV) képletű vegyületeket oly módon alakíthatjuk a megfelelő (VI) általános képletű ve-25 gyületekké, hogy azokat inert oldószerben egy vagy több oldószer-komponens (pl. metanol, etanol, dimetilformamid, tetrahidrofurán, benzol, toluol vagy hasonlók) felhasználásával valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezen eljárás-lépésnél a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező és ezért a reakciót szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy magasabb hőmérsékleten és/vagy magasabb nyomásokon, vagy alacsonyabb hőmérsékleteken és/vagy csökkentett nyomáson s hajthatjuk végre. Előnyösen kb. 25 C° és kb. 50 C° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az 1-nátrium-vegyület előállításához célszerűen nátriummetilátot, nátriumhidridet vagy hasonló reagenseket alkalmazhatunk. "< A (VI) képletű vegyületeket ezután szolvolí. zisnek vetjük alá, mikoris a megfelelő (II) képletű vegyületeket kapjuk, melyeket a fentiekben ismertetett módon (I) képletű vegyületekké ala-45 kítunk. A szolvolízist bármely megfelelő szolvonizálószerben elvégezhetjük. A szolvolízist az irodalomból ismert szokásos módszerek szerint savas, semleges vagy lúgos közegben végezhetjük el. A 50 karbobenzoxi-csoport eltávolítását pl. jégecettel és valamely halogénhidrogénsavval, pl. brómhidrogénsavval történő kezeléssel hajtjuk végre előnyösen. Az (I) képletű vegyületek és gyógyászati 55 szempontból alkalmas sóik antikonvulzív, izomrelaxáns, pszichostimuláns és szedatív hatásúak. E vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert 60 gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények formájában alkalmazhatók. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, gummi arabicum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vaze-65 lin, stb. alkalmazhatók. A gyógyászati készítmé-2